米格列奈钙的合成
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摘要：目的合成米格列奈钙。方法以丁二酸二甲酯和苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水，与顺-全氢异吲哚缩合后经还原、拆分、成盐等7步反应制得糖尿病治疗药物米格列奈钙。结果目标化合物经核磁共振氢谱、质谱、红外及元素分析等确证其化学结构，总收率为10.1%。结论本工艺操作简便，成本较低，适合于工业化生产。
关键词：米格列奈钙；合成；降血糖药
中图分类号：R977.1＋5文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)11-0013-03
Synthesis of Mitiglinide Calcium
ZHENG De-qiang, LIU Wen-tao, WU Li-hua, SUN Li-min, WANG Chang-bin
(Institute of Biopharmaceuticals of Shandong Province, Jinan 250108, China)
Abstract：Objective To synthesize mitiglinide calcium. Methods Starting from dimethyl succinate and benzaldehyde, mitiglinide calcium was obtained via 7 chain steps including Stobble condensation, hydrolization, anhydration, condensation with cis-hexahydroisoindoline, reduction, separation, salt formation. Results The structure of mitiglinide calcium was verified by 1HNMR, MS, IR and element analysis. The total yield of mitiglinide calcium was 10.1 %. Conclusion A simple, easily controlled and cost-saving process for the synthesis of mitiglinide calcium can be attained.
Key words：mitiglinide calcium; synthesis; hypoglycemic
米格列奈钙（mitiglinide calcium，1），化学名为(+)-双[(2S,3a,7a-顺)-α-苄基六氢-γ-氧-2-异二氢吲哚丁酸]钙二水合物，是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗2型糖尿病[1,2]。
米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”之美称[3,4]。主要合成路线见图1。
路线1[5,6]和路线2[5,7]以2-(S)-苄基丁二酸和2-(S)-苄基丁二酸1-苯甲酯为原料，经酰胺化、还原、成盐得1，虽然步骤较少，但原料均为手性化合物，其价格昂贵、不易购买，合成也很困难；路线3[5,8,9] 以丁二酸二乙酯与苯甲醛经Stobble 缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到1。
我们在路线3的基础上，改进合成工艺，设计合成路线见图2。
1材料
1.1药品与试剂
丁二酸二甲酯（中国医药集团上海化学试剂有限公司，分析纯）；苯甲醛（天津市福晨化学试剂厂，分析纯）；5 %钯炭（中国医药集团上海化学试剂有限公司，分析纯）；顺-全氢异吲哚（济南市宏兴科技有限公司，纯度99 %）；金属钠、异丙醚、醋酐、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯化钙、氢氧化钠、无水乙醇均为国产分析纯。
1.2仪器
熔点仪（Buchu B-545，温度计未校正）；红外光谱仪（Nicolet Magna750FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪，固体KBr 压片）；核磁共振波谱仪（Varian INOVA-300，内标TMS）；质谱仪（Finnigan LCQ 型）；元素分析仪（Perkin-Elmer PE2400）；旋光仪（WZZ-2A 型，上海物理光学仪器厂）；高效液相色谱仪（Waters 600E）。
2方法
2.12-苄叉丁二酸（2）
将钠（46 g，2.0 mol）加入无水甲醇（600 mL）中，回流30 min，然后分别加入丁二酸二甲酯（260 mL，2 mol）和苯甲醛（150 mL，1.5 mol），回流3 h，加入4 mol/L的氢氧化钠溶液（550 mL）水解，回流4 h。冰浴下，6mol/L的盐酸（380 mL）调节pH 2，搅拌，析出固体。过滤，用水重结晶，干燥，得类白色固体粉末2 210.4 g，收率68.1 %，mp 178~182 ℃（文献[10]：收率67.5 %，mp 185~188 ℃）。
2.22-苄叉丁二酸酐（3）
将2（206 g，1.0 mol）、醋酸酐（140 mL）依次加入异丙醚（1 000 mL）中，60 ℃反应5 h，冷至室温，过滤，水洗，干燥，得浅黄色粉末3 （156.6 g，收率83.3 %），mp 162~164 ℃（文献[6]：收率60.3 %）。
2.32-苄叉-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸（4）
冰浴冷却下，将3（169 g，0.90 mol）加入二氯甲烷（800 mL），缓慢滴加顺-全氢异吲哚（90.0 g，0.70 mol），保持冰浴反应1 h，室温反应4 h，加水分层，有机层干燥，过滤，浓缩，得无色液体。加入乙酸乙酯（500 mL），静置过夜，析晶。过滤，洗涤，干燥，得白色固体4（180.7 g，收率80.2 %），mp 153~155 ℃（文献[6]：mp 154~156 ℃，收率74.9 %）。
2.42-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸（5）
将4（141 g，0.45 mol）和5 %的Pd-C（28 g）加入无水乙醇（700 mL）中，搅拌，常温常压通氢10h，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯（200 mL），静置过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体5（121.3 g，收率85.6 %），mp 121~123 ℃（文献[6]：mp 124~125 ℃，收率90.6 %）。
2.5(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸（6）
将5（95 g，0.3 mol）加入乙酸乙酯（1 000 mL）中，搅拌下滴加（R）-苯乙胺（36.3 g，0.3 mol），回流1 h，冷冻析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体。再用乙酸乙酯重结晶3次，得S-构型米格列奈苯乙胺盐，加入乙酸乙酯、水，用2 mol/L盐酸酸化至pH 3～4，分层，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，得液体6（27.4 g，收率28.9 %，HPLC测定米格列奈右旋异构体纯度99.0 %以上），[α]20D -3.7°（c1，甲醇）[文献[6]：[α]20D-3.5°（c1.04，甲醇）]。
2.6米格列奈钙（1）
将6（12.6 g，0.04 mol）溶于乙醇（100 mL）中，加入2 mol/L氢氧化钠（20 mL），将上述溶液滴加入10 %氯化钙水溶液（40 mL）中，剧烈搅拌反应3 h，冰浴冷却30 min，过滤，滤饼用95 ％乙醇重结晶，得白色固体1（11.9 g，收率84.3 %），mp 177~180 ℃，+5.5°（c 1，甲醇）[文献[7]：收率75.6 %，mp 175~181 ℃；文献[2]：mp 179~185℃，[α]20D＋5.7°（c 1，甲醇）]。
元素分析（%）：C 64.81，H 7.58，N 3.94 （以无水物计），理论值：C 64.75， H 7.44，N 3.97；MS （m/z）：314[M-H]-；IR (KBr)，ν(cm-1)：3527，1648，1623，1560，1334；1HNMR（CF3COOD，400 M）：1.3~2.1（16 H，m），2.51（4 H，m），2.8~4.0（18 H，m），7.39（4 H，m），7.45~7.70（6 H，m）。
3结果与讨论
2是合成米格列奈钙过程中的一个重要中间体，制备2时由价廉易得的丁二酸二甲酯代替丁二酸二乙酯，并用水代替文献报道的乙醇和水进行重结晶，收率与文献[10]相当。
制备3时加入异丙醚作溶剂，降低了反应温度，同时减少了醋酸酐的用量。
制备6时，拆分试剂选用价廉易得的(R)-苯乙胺代替(R)-萘乙胺，HPLC（色谱柱 Sumichiral OA-3300, 250 mm×4.6 mm，5μm，柱温35 ℃）；检测波长为210 mm，流动相：0.03 mol/L 醋酸铵甲醇溶液-乙腈（75:25），测定6的手性纯度在99.0 %以上。
制备1时将6的溶液反滴入氯化钙溶液中，使该步收率由文献[7]的75.4 %提高到84.3 %。
产品结构经红外吸收光谱、核磁共振谱（1HNMR）、质谱、元素分析确证。
本方法工艺条件温和，操作简单，以丁二酸二甲酯计，反应总收率达到10.1 %，原料成本较低，便于工业化生产。
参考文献
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