关注氟喹诺酮类药物不良反应

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氟喹诺酮类是一种新的人工合成抗感染药物,其作用机制是直接影响细菌的DNA合成。该药进入临床之初,曾有专家预言,因其抗菌机制特殊,耐药发生将会很慢,甚至不会耐药。随着应用时间的延长,制药界不断开发出品种繁多的氟喹诺酮类药物,但能在临床安全、有效应用的品种并不很多,其原因并不是药效不良,而主要是安全性问题。

主要不良反应

因对发育中的骨关节有不良影响,该类药物禁止在儿童中应用。

虽然动物实验并未发现有致畸作用,但考虑到影响细菌DNA合成这一特殊机制,仍禁止孕妇使用。

最早因毒性而引起关注的氟喹诺酮是替马沙星,因其可能引起溶血、肝肾功能障碍等而著名,被称为“替马沙星综合征”。接着是曲伐沙星,虽然它有优秀的抗菌性,但因能导致严重肝功能障碍而几乎停止应用。

多数氟喹诺酮类药物会不同程度地延迟电信号在心室内的传导,但并无临床意义,只有个别药物会引起很严重的不良反应,如已在欧洲上市的格帕沙星就是因为发生了严重的室内传导阻滞引起的死亡而撤市的。

个别品种有光敏反应,比较典型的就是斯帕沙星。

一些品种对糖代谢有不良影响,可引起高血糖或低血糖,如加替沙星。

早期上市的药物会有一些不良的药物相互作用,对呼吸科重要的是影响茶碱代谢,伊诺沙星可使茶碱浓度增加>60%,氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加约10%,后二者一般不会造成严重的临床问题,而新开发的品种已完全避免了包括洋地黄、茶碱在内的药物相互作用。

有应用氟喹诺酮后发生肌腱断裂的报道。

与其他抗感染药物相比,氟喹诺酮类可能有相对较多的神经系统不良反应,特别是老年人。老年人静滴氟喹诺酮速度不宜过快,应用前应对其肾功能有清楚的了解,必要时调整剂量。

在我国某些细菌对氟喹诺酮类耐药速度惊人

出现首株对青霉素耐药的肺炎链球菌历时>20年,对大环内酯类的耐药则历时>16年,而对氟喹诺酮类耐药则只历时4年,该事实提示,细菌产生耐药的能力在不断提高。与其他药物相比,细菌在不同氟喹诺酮间会产生显著的交叉耐药,比较突出的是大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌。早在斯帕沙星和曲伐沙星等进入我国之前,我国大肠杆菌对其耐药率就>50%,其原因是环丙沙星、氧氟沙星等在我国应用引起的交叉耐药。换句话说,我国的大肠杆菌可能对实验室正在研制的新氟喹诺酮已具备耐药能力!专家们希望,非氟喹诺酮类药物的研制能有所改善,但我们尚未发表的研究结果表明,只能部分解决这一棘手问题。不同细菌对氟喹诺酮产生交叉耐药的能力可能大不相同,到目前为止,在北美,肺炎链球菌对左氧氟沙星、摩西沙星耐药率仍处于较低的水平。值得庆幸的是,在全世界范围内,大肠杆菌等对氟喹诺酮耐药并不都像我国这样严重,在其他国家仍是治疗大肠杆菌引起感染的首选,虽然在南欧个别国家耐药率也在增长,但仍远达不到严重影响临床疗效的程度。

笔者很早以前就对我国氟喹诺酮耐药状况十分担心,曾先后发表2篇述评呼吁临床慎重应用。但近年来,亦有更多直接与间接的证据证明,大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌对氟喹诺酮高度耐药这一“中国特色”的主要原因并不在临床。我国不同地区,甚至城乡之间耐药率基本相同;院内与社区分离细菌耐药率的差异也较小。与发达国家相比,我国应用于饲养食用动物的氟喹诺酮类药物,无论是数量还是种类都是惊人的!寄生于食用动物的耐药细菌,特别是大肠杆菌有较多机会成为人类的致病菌。

不同氟喹诺酮类药物产生耐药的速度不同,新近开发的莫西沙星等有良好的防耐药突变特性,有理由期待其耐药速度会较慢,但仍不能解决已经出现的交叉耐药问题。

正确使用氟喹诺酮类药物

为了遏止细菌耐药的发展,在我国已采取一些必要的行政措施,并起到了积极的作用。目前,包括我国在内的世界各国临床感染性疾病的治疗指南都十分强调与推荐经验性抗感染治疗,也就是在致病原尚未确定时及时选用合适的药物,以提高治愈率,降低病死率。所谓经验性治疗并不是盲目治疗,而是建立在符合循证医学与微生物调查研究的基础上。对任何种类抗感染药物在治疗社区感染和某些院内感染时一律要求先明确致病原与药敏后再应用是不科学的,也是无法实施的。即使采用包括血清学方法在内的检测方法,社区获得性肺炎(CAP)只有50%左右可明确致病原,而从取得第1份标本到获得结果要2~14天(痰培养结果最快要48小时,血清学回顾诊断则需2周),如等病原学报告确定再选择治疗药物,显然为时已晚。特别值得强调的是,重症肺炎的预后最重要的因素就是能否在发病后最短时间内(最好是4小时内)应用适当的抗感染药物。包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等在内的新氟喹诺酮类药物,因其同时对常见致病细菌与非典型致病原都有效,是经验性治疗CAP等呼吸道感染不可缺少的重要药物,我国与其他多个国家颁布的临床诊治指南对其适应证及应用时机都有明确的规定,虽然有关规定会造成一些模糊理解和认识,笔者仍建议读者应在已经颁布的指南指导下应用。

强调微生物感染检查的重要性非常必要,但无论学者还是有关政策制定者都不否定氟喹诺酮可应用于经验性治疗。另外,在治疗尿路感染时应强调细菌培养与药敏,不应将氟喹诺酮类药物作为经验性治疗的首选。