石杉碱甲国内临床应用研究进展
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中图分类号：R971.91 文献标识码：A 文章编号：1006－1533(2009)10－0457－03
石杉碱甲(huperzine A，HttpA)是从中国民间草药蛇足石杉(Huperzia serrata)中分离得到的一种新型石松类生物碱。近年来，有关HupA药理作用的研究不断深入。同时，大量临床研究发现，HupA对阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)、智力低下以及精神分裂症等其它神经退行性疾病相关认知障碍均有一定的治疗作用，且外周不良反应较低。本文就HupA在国内的临床应用研究进展作一综述。
1 HupA对AD的作用
AD又称早老性痴呆，以进行性的认知功能下降为特征，是多病因因素参与的慢性退行性神经系统疾病。脑内胆碱能系统功能障碍是最早被证实参与AD的发病机制。AD患者脑内胆碱能神经系统存在多方面的功能障碍，而脑内胆碱能活性的降低与认知功能障碍的程度有显著相关性。目前，胆碱酯酶抑制剂被认为是治疗AD的最有效药物之一。这类药物能够抑制胆碱脂酶活性，从而抑制乙酰胆碱水解，增强胆碱能功能，最终产生改善认知功能的作用。HupA是一种强力、可逆性胆碱酯酶抑制剂，对胆碱酯酶有选择性抑制作用。与其它治疗AD药物相比，HupA具有更好的血脑屏障透过性，且外周胆碱能系统副作用较少，剂量依赖性肝毒性较低，能显著提高AD患者的记忆、认知和行为功能。
张振馨等选择来自全国15个中心的202例AD患者，随机给予HupA或安慰剂治疗12 wk。其中HupA组100例，0.4mg/d；安慰剂组102例。202例患者进人意向治疗分析；197例患者通过末次观察前推法(LOCF)完成统计。比较HupA组和安慰剂组各种疗效评估量表的评分自基线至治疗6 wk和12 wk时的变化均值以及治疗12 wk时评分与基线相比有改善的患者比例，结果如下：与基线相比，HupA组治疗12 wk时的简易精神状态检查(MMSE)得分平均改善2.7分；AD评估量表的认知分量表(ADAS－Cog)得分平均改善4.6分，改善≥4分者比例为56.1％；ADAS非认知分量表(ADAS－non－Cog)得分平均改善1.5分，临床好转患者比例为59.2％；日常生活活动量表(ADL)得分平均改善2.4分，改善≥10％的患者比例为32.7％；印象变化量表(CIBIC plus)得分为1～3分的患者比例为70％，1～2分的患者比例为27.8％。这些指标和安慰剂组比较，两组间的差异有显著意义。HupA组的总不良反应率为3％，均为轻度、一过性反应。临床试验表明，HupA可显著改善AD患者的认知功能、行为和心境症状以及日常生活活动能力和总体功能，并具有良好的安全性。
近年还发现，HupA联用其它药物治疗AD不仅有较好的短期疗效，而且长期疗效也好于单用HupA方案。李宁等选择60例AD患者，随机分为单用HupA组和联合用药组，两组患者均口服Hup，1 wk内加量至0.1 mg/次，bid。联合用药组患者加服脑复康0.8 mg/次，tid，肠溶阿司匹林50 mg/d以及银杏叶制剂(银可洛)2片，tid。疗程均为24 wk。在治疗前、治疗6、12和24 wk末时分别进行MMSE评分和临床疗效评定。结果两组在治疗6 wk和12wk末时的MMSE评分和临床疗效评定均元明显差异，但联合用药组在24 wk末时的疗效显著优于单用HupA组。
张哲君报道，HupA联用尼莫地平治疗AD有益。尼莫地平可选择性地作用于脑血管，扩张脑血管，改善脑内微循环和脑血流量，从而保护神经元功能。作者选择29例确诊AD患者，随机分成对照组和HupA联用尼莫地平治疗组。治疗8 wk后应用临床记忆量表比较两组记忆改善情况，通过头部SPECT评价脑血流灌注状况，并同时观察不良反应。结果显示，HupA联用尼莫地平治疗组的总有效率为86.67％，明显优于对照组(P
2 HupA对VD的作用
脑血管病变是引起老年痴呆的又一主要原因。近年来不断增多的研究表明，VD患者脑中存在胆碱能缺陷，胆碱能活动的减少与认知功能的减退显著相关。目前对VD的治疗往往只针对心、脑血管疾病的治疗和危险因素如高血压、糖尿病、短暂性脑缺血发作(TIA)和高脂血症等的防治，对VD相关认知功能的改善尚没有很好的方法。任雁京采用自身对照研究方法，对42例VD患者给予HupA治疗12 wk。治疗前及治疗6 wk和12 wk时分别进行MMSE和ADL评分，并作安全性评价。结果显示，治疗12wk后，MMSE评分较治疗前提高5.6分，ADL评分较治疗前下降4.3分，两差异均有统计学意义(P分别
郑国玲等选择80例VD患者，随机分为HupA治疗组和对照组。两组均给予相同的基础药物治疗，其中治疗组还同时给予HupA 0.2 mg/d，连续24 wk。治疗前、后由专人进行MMSE、临床痴呆量表(CDR)和ADL得分的评定。结果发现，HupA治疗组的MMSE评分较治疗前显著提高(P
VD的发病机理较为复杂，单用HupA治疗虽有一定疗效，但疗效不如治疗AD那样显著。因此，临床探索联合用药治疗VD，取得了满意的效果。严钢莉等选择64例VD患者，随机分为观察组(HupA+常规治疗，34例)和对照组(常规治疗，30例)。对照组给予口服阿司匹林、尼莫地平等改善脑循环药物，观察组在此基础上加用HupA 0.15ms/次，bid。两组治疗8 wk后进行MMSE和ADL评分，结果显示有显著差异(P分别
卞鑫等选择70例VD患者，随机分为两组。其中联合用药组35例，口服盐酸甲氯芬酯胶囊0.6 g/d(分2～3次)和HttpA 0.1 mg/次，bid，3个月为一疗程；对照组35例，口服同等剂量和疗程的Hup。两组在治疗前、后各进行1次MMSE和临床神经功能缺损程度评分。结果显示，联合用药组的痴呆症状总改善率优于对照组(分别为65.1％和37.14％，P
能缺损，同时不良反应少，是治疗VD的较佳治疗方案。
3 HupA对多梗死性痴呆的作用
随着人口老龄化，复发性脑梗死的发病率不断升高。脑梗死复发易导致患者的认知功能下降，产生多梗死性痴呆(multi－infarct dementia，MID)。MID在本质上仍属VD范畴，约占全部VD患者的39％。MID可以采取一定的措施预防和治疗，其中早期治疗对患者预后非常重要。
唐慧玲选择102例MID患者，随机分成治疗组和对照组各51例。治疗组给予Hup0.1 nag，bid；对照组给予脑复康片800 mg，tid。两组均治疗12 wk。治疗前、后采用MMSE和ADL量表评定疗效。结果显示，治疗组在12wk时的MMSE得分明显高于脑复康组(P
4 HupA对轻度认知功能障碍的作用
轻度认知功能障碍(MC[)是指介于正常老化和早期痴呆之间的一种临床状态，有记忆障碍或认知损害，但还未达到痴呆诊断标准。MCI人群为老年痴呆的高危人群，对其进行干预具有临床意义。程熙等选择47例MCI患者随机分成两组，治疗组24例，对照组23例。两组均维持既往基础用药，治疗组在此基础上每日加服HupA 0.2 mg，连续12 wk。两组患者用药前、后接受MMSE评定认知功能状况，结果显示，治疗组的MMSE评分提高，与对照组相比，差异有显著意义(P
HupA对改善中、老年人语词记忆障碍也有一定的效果。常蜀英等选择50例中、老年记忆功能障碍患者，采用自身交叉、双盲法分别给予HupA 0.1 mg和安慰剂，bid，疗程2 wk。服药前、后测定语词记忆能力，辅以脑地形图和血胆碱酯酶活力检查。结果显示，轻、中度记忆功能障碍患者服用安慰剂后的回忆总教分别增加0.91±3.60和0.86±1.79分，而服用nupA后分别增加6.05±2.87和6.43±2.24分，长时再现数、长时记忆数、恒定长时再现数、未经提醒回忆数也相应增加；服用安慰剂后短时再现数分别增加0.90±3.32和0.71±2.95分，而服用HupA后分别减少1.90±3.78和2.36±2.62分，不恒定长时再现数、提醒数和经提醒回忆数也有类似的变化，这些变化在统计学上有显著或极显著性。即：HupA对轻、中度中、老年记忆功能障碍患者的语词铭记、保持和再现能力的提高有一定疗效，但其对记忆功能严重低下者无明显作用。试验未发现HupA有严重不良反应和会明显抑制外周血胆碱酯酶。
5 HupA对其它认知、记忆功能障碍的作用
抑郁症患者普遍存在认知功能减退和生活质量下降，而抗抑郁药物虽然可以缓解抑郁症状，改善部分认知功能和生活质量，但不能使其完全恢复到病前水平，且部分抗抑郁药物本身还有加重认知损害的不良反应。高玉峰等在使用抗抑郁药物治疗抑郁症的同时探讨了联用HupA对抑郁症患者认知功能和生活质量的影响。作者将100例抑郁症患者随机分为研究组(HupA联用氟西汀治疗)和治疗组(单用氟西汀治疗)共治疗6 wk，结果发现研究组的WCST的总测验次数、持续错误数和随机错误数分值均下降，正确次数、完成分类数和WHO QOL-100分值提高，与治疗前以及治疗组相比，差异有统计学意义(P
认知功能损害作为精神分裂症的基本症状之一，近年来已越来越受到临床的重视。据统计，精神分裂症相关认知功能损害的发生率达40％～60％。黄长煌等选择96例精神分裂症患者，随机分成单用氯氮平治疗组(48例)和氯氮平联用HupA治疗组(48例)，疗程8 wk。在治疗前及治疗第2、4和8 wk末时分别以韦氏记忆量表修订版(WMS―RC)测评记忆功能，并以阳性和阴性症状量表(PANSS)评定疗效。结果显示，联合治疗组治疗4 wk后的记忆功能即看显著改善，而氯氮平组没有明显变化；治疗8 wk后，联合治疗组的记忆商总分与氯氮平组比较有高度显著差异。联合治疗组的显效率显著高于氯氮平组，提示HupA有助于提高精神分裂症患者的记忆功能，改善认知障碍。
6 结语
HupA是一选择性和可逆性AChE抑制剂，临床研究已证实治疗AD等老年痴呆症有效。HupA还具有多靶点作用，对其它神经退行性疾病也有一定疗效。随着临床研究的深入，HupA的临床应用必将得到进一步扩大。