妇宁口服液的醇沉工艺研究

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[摘要]　目的：优选妇宁口服液的醇沉工艺。方法：通过正交试验，以君药白芍所含芍药苷的含量为考察指标，考察药液密度、醇沉时间、含醇量对醇沉效果的影响。结果：优选出工艺为水提液浓缩至1.15g/mL，加乙醇至含醇量为50％，静置24h。结论：最佳醇沉工艺稳定，有效成分损失少。

[关键词]　妇宁口服液；正交试验；醇沉工艺；白芍；芍药苷

[中图分类号]R284 2　[文献标识码]A　[文章编号]1007―8517(2011)15―0035―02

妇宁口服液是根据我院多年的临床验方研制而成，处方由白芍(10g)、山药、白术、当归、丹参等组成，具有补血健脾，固精止带作用，对于血虚脾弱所致月经不调、月经过多、经期少腹隐痛、头晕目眩或面色无华等有良效。本实验采用经典水提醇沉工艺，运用正交试验优选醇沉工艺，为工业生产提供依据。

1、仪器及试药

DIONEX P680高效液相色谱仪；芍药苷对照品(中国食品药品检定研究院，批号：110736―201035)；乙腈为色谱纯，其他化学试剂均为分析纯。

2、实验方法与结果

2.1　醇沉工艺L9(34)正交实验设计

采用L9(34)正交实验，以芍药苷含量和干膏得率为评价指标，对影响醇沉工艺的药液相对密度、乙醇浓度、静置时间三因素进行优选。因素水平见表1。

2.2　色谱条件色谱柱：汉邦Chromasil C18(250 mm×4.60mm，5μm)；流动相：乙腈-0.1％磷酸(14:86)；检测波长：230nm；柱温：30℃；流速：1.000mL/min；进样量：10L；理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2500。

2.3　溶液制备①对照品溶液：取芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含50μg的溶液，即得。②供试品溶液：取250倍日服用量的药材(芍药苷含量为2.08％)，加10倍量水，煎煮3次，每次2h，将水提液平均分成12等份，浓缩，取9份按正交表中试验条件分别浓缩至所需的相对密度，放冷，加85％的乙醇至所需的含醇量，搅匀，静置相应时间，取尽上清液，并且沉淀过滤洗涤完全，回收乙醇适量至1000mL备用，精密量取1mL，置100mL量瓶中，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

2.4　干膏制备从上述备用液中精密量取500mL，置蒸发肌中，水浴蒸干后，于105℃干燥5小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，再于105℃干燥1小时，冷却称重，至两次称重差异不超过5mg为止，计算干膏得率。

2.5　线性配制0.486mg/mL的芍药苷储备液，精密吸取储备液适量分别稀释配制成浓度为4.86，14.58，24.3，48.6，72.9，97.2μg/mL的系列对照品溶液，精密吸取10μL(n=2)测定，以峰面积积分平均值对进样量进行线性回归，得回归方程Y=45.946X-22.43，r=0.9991。芍药苷进样量在0.0486～0.972μg的范围内线性关系良好。

2.6　试验结果将1～9号供试品溶液分别进样10μL，依次测得每组试验芍药苷含量及干膏得率，实验结果及方差分析见表2、3、4。

根据直观分析和方差分析，可以看出无论是以芍药苷含量还是干膏得率为评价指标，各因素均无显著性，都是药液浓度影响最大，醇沉时含醇量对芍药苷含量影响不大，但对干膏量影响较大，而醇沉时间对两者影响最小，考虑到药液浓度太小醇沉所用乙醇会太多，确定本品的最佳醇沉工艺为A281c2，即药液浓缩至相对密度为1.15g/mL，醇沉浓度为50％，沉降时间为24h。

2.7　转移率及醇沉工艺验证试验取另外3等份药液，按照确定的工艺，平行重复三次，测定芍药苷含量及干膏量，结果芍药苷转移率为92.37％(相对于提取液)，RSD为1.45％，干膏量RSD为3.82％，可知醇沉过程芍药苷损失不大，工艺稳定可行。

3、讨论

3.1本工艺醇沉所用乙醇的浓度为85％，而不是用95％的乙醇，是考虑到开始时浸膏比较稠，杂质有效成分都特别集中，加高浓度乙醇，稍微搅拌不好就会出现大量沉淀，包裹有效成分而造成损失；所以主张开始时使用低浓度的80―85％乙醇；最后如果到不了所需含醇量再用90％的乙醇。再者考虑到醇沉是制药工业中必要的环节，如果每次都用新鲜酒精醇沉则浪费太大，85％的回收酒精特别容易得到，这样更节约酒精。

3.2　药液浓缩至浸膏后需要放冷，但具体放置到什么温度后醇沉非常重要。特别是在寒冷的冬天，在南方没有暖气的情况下，浸膏放置到10℃以下是根本不可能搅动的，非常坚硬，而且浸膏相对密度越大越坚硬。在这种情况下醇沉对制剂有效成分及整体药效都是巨大损失，所以醇沉最好在35℃左右进行，毕竟挥发一点酒精是微不足道的。

3.3　醇沉工艺能除去杂质，减少服用量，但是沉淀也几乎不可避免的包裹了有效成分，醇沉浓度越高活性成分损失越多，而且许多“杂质”本身就有药理作用。本工艺主张在不影响口服液澄明度或颗粒溶化性的前提下，尽可能使含醇量低一点，低至40％都可以，能不醇沉则不醇沉，这样能最大限度的发挥整张处方的药理作用，使制剂成品药效更接近于古代汤剂。不应片面追求澄明度而把含醇量提高到70％。

3.4　为保证九个试验组的结果具有可比性，工艺要求每次加入乙醇的度数要相同，以保证每次加入乙醇的量是相同的，乙醇量不同对各种有效成分的溶出程度是不同的。这个乙醇量要能保证所有的活性成分均能溶出，再增加乙醇也不会增加醇溶物，具体这个乙醇量是多少，有待进一步的实验研究。工业生产中为保证每一批药品质量相差不大，也要注意这点。

3.5　同理为保证结果具有可比性，工艺要求取尽上清液，沉淀过滤洗涤完全。但工业生产中沉淀是很少被处理的，也很难处理，沉淀吸附的药液也一起作为沉淀被弃掉了，一般醇沉有效成分损失都在10％以上，工艺不合理或操作不当损失会更多。

参考文献

[1]国家药典委员会，中国药典，I部[S]，北京：中国医药科技出版社，2010，96