口服胶原蛋白水解产物对皮肤的作用
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胶原蛋白是结缔组织主要的结构蛋白，占全身总蛋白的25%～30%。皮肤中胶原蛋白主要分布于真皮层，含量约为70%，主要为I（85%）、III和Ⅴ型[1]。胶原蛋白纤维的网状架构为皮肤提供了弹性，纤维间分布着大量的水分、细胞外基质和细胞，是皮肤重要的生化反应场所[2]。随着人体衰老，皮肤中胶原蛋白纤维变细，纹路逐渐紊乱。在40岁以上和更年期妇女腹部皮肤中，真皮中胶原蛋白含量显著下降[3]。通常认为胶原蛋白的破坏主要是由基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase， MMP）使其降解，自由基、紫外线使之变性，糖类与胶原蛋白反应形成糖基化产物而失去正常结构和弹性。因此，保护和补充真皮中胶原蛋白对美容护肤有重要意义。
中国有食用阿胶、猪蹄、鸡爪等食物美容的传统，这些食物主要成分是胶原蛋白。近年来流行服用胶原蛋白水解产物（Collagen Hydrolysates，CH，主要成分是分解后的胶原蛋白肽和氨基酸）作为美容食品。谈及CH对皮肤的作用，三个关键问题引人关注：①口服CH能否被人体吸收；②CH需要先分解成游离氨基酸（Free Amino Acid， FAA）再吸收，相比其他蛋白质来源有何优势；③消化吸收后能否富集在皮肤、促进皮肤胶原蛋白合成、并改善皮肤质量。现就这些问题及其机理综述如下。
1 胶原蛋白水解产物的消化、吸收、分布
1.1 胶原蛋白水解产物可被良好吸收：胶原蛋白及其水解产物均易于吸收。冷向军等[4]测定了异育银鲫对胶原蛋白的消化率，高达97.3%。胶原蛋白肽（Collagen-Derived Peptides， CP）是胶原蛋白的水解产物，吸收率可达100%，并可促进食物中其他蛋白质的吸收[5]。Steffen Oesser等[6]证实，给小鼠喂食胶原蛋白水解产物（Collagen Hydrolysates， CH）在12h内被吸收95% 。Mari Watanabe-Kamiya ma等利用14C标记研究了来自鸡爪的胶原蛋白水解三肽的消化和吸收，证明Wistar小鼠摄入后3h内，门静脉、腹主动脉、尾静脉血浆中胶原蛋白水解三肽浓度达到峰值，表明CH可以被快速、良好地消化和吸收[7]。
1.2 胶原蛋白水解产物的吸收形式：通常认为，CH必须先被水解成FAA才能被吸收，但这种传统说法可能需要修正。许多实验证实蛋白质大分子可被肠直接吸收，甚至保持其原有功能[6]。CH所含的CP可以被直接吸收入血。Mari Watanabe-Kamiyama等发现小鼠摄取CH之后，其血浆中出现了胶原蛋白特征性的Gly-Pro-Hyp（甘氨酰-脯氨酸-羟脯氨酸）三肽序列[7]。Koji Iwai等研究了猪皮、鸡爪和软骨来源的CP在人体的吸收，口服后1～2h，血浆中羟脯氨酸（Hydroxyproline， Hyp）总浓度显著升高至峰值，其中约1/3以肽形式存在，主要是寡肽Pro-Hyp [8]。Hiroki Ohara等[9]研究显示CH中的三肽和寡肽可直接吸收入血，主要以Pro-Hyp形式存在。肽在小肠有独立于FAA的转运系统，且彼此互不影响，肽的吸收不仅比FAA迅速，吸收率也更高[10]。胶原蛋白水解产物容易被高效吸收，这可能是身体能够高效利用胶原蛋白水解产物的重要基础。
1.3胶原蛋白水解产物吸收后的分布：Mari Watanabe-Kamiyama等利用14C示踪研究来自鸡爪的I型胶原蛋白的水解产物吸收后在小鼠身体中的分布。口服后2～6h，被14C标记的Gly-Pro-Hyp三肽分布至全身各主要器官，14天检查发现其他器官中的放射水平基本消失，仅皮肤中保持70%。水解并分析小鼠皮肤中的胶原蛋白，证实水解所得的Gly-Pro-Hyp三肽来自鸡爪，试验表明I型胶原蛋白水解产物口服吸收后可以特异性地富集于皮肤并被利用[7]。口服CH/CP可特异性存在于胶原蛋白丰富的组织中，而且不同氨基酸序列的肽富集的部位不同[6]，Gly-Pro-Hyp序列主要被皮肤利用[7]。这可能与成纤维细胞对胶原蛋白肽的趋化性有关[11-12]。Yasutaka Shigemura等[13]认为，胶原蛋白肽Pro-Hyp不仅充当合成胶原蛋白的原料，还可能在Pro-Hyp信号通路中担任信号肽角色，甚至被直接转运入成纤维细胞作为直接信号。
2 CH对皮肤的作用及机理研究进展
2.1 CH对人体皮肤的作用临床观察：Sumida等[14]评估了每日摄取10g CH对人体皮肤的影响，试验组女性皮肤吸水能力逐渐上升，但与对照组的统计学差异不显著。Koyama Yoichi等[15]评估了日常摄食CP对人角质层含水量的影响，试验组每人每天饮用含10g CP的饮料100ml共60天，试验组皮肤角质层吸水能力较对照组升高，提示口服CP可提升角质层含水量，且对真皮和表皮都有改善作用。余宙等[16]观察了鱼皮提取的小分子胶原蛋白粉对人体皮肤水分影响，结果显示试验组皮肤水分显著提升，与对照组相比差异显著（P
2.2 CH对真皮胶原蛋白纤维和成纤维细胞的作用：Naoya matsuda等研究了CP对FB和真皮细胞间质的作用。给猪喂食CP 0.2g/kg共62天，对照组喂给乳白蛋白，试验组FB密度、胶原蛋白纤维密度和直径较对照组和空白组显著提升，表明口服CP可以提升成FB密度，促进真皮胶原蛋白纤维合成。由于对照组并无FB密度、胶原蛋白纤维密度和直径显著提升，提示这些改善是通过蛋白特异性方式进行的，而非单纯依靠增加氨基酸摄取 [18]。Yasutaka Shigemura等将小鼠皮肤小片在24孔塑料板中用不含胎牛血清培养基（FBS-free）培养72h， 加入胶原蛋白肽Pro-Hyp （200 nmol/mL） ，显著增加了FB从小鼠皮肤向培养板的迁移，但加入丝裂霉素后，迁移中止，提示胶原蛋白肽Pro-Hyp可刺激小鼠皮肤FB生长，并增加从皮肤中迁移出的FB数量[13]。Hiroki Ohara等通过体外试验发现，浓度为200nmol/mL的胶原蛋白肽Pro-Hyp可显著提升人皮肤FB增殖（1.5倍）及透明质酸合成（3.8倍），同时发现透明质酸合成酶2（Hyaluronic Acid Synthetase II， HAS2）的mRNA水平提升（2.3倍），提示胶原蛋白肽Pro-Hyp可通过激活HAS2的转录，刺激FB有丝分裂和透明质酸合成[19]。
2.3 口服胶原蛋白水解产物对皮肤作用的动物试验：口服胶原蛋白肽可抑制UVB诱导的皮肤损伤。Modori Tanaka等发现口服CP能显著提升小鼠角质层含水量，组织病理检查提示口服CP能防止小鼠角质层因UVB照射而增厚，使真皮层中I型胶原蛋白含量显著增加 [20]。Vivian Zague等发现口服CH能显著促进小鼠皮肤中I型胶原蛋白合成。连续4周给大鼠投喂AIN-93修饰的饲料，对照组和试验组的饲料中分别含12%酪蛋白和CH。分析发现：试验组皮肤中I型胶原蛋白增加了4倍（3.4±1.7） ，对照组只有（0.8±0.5）；IV型胶原蛋白含量，试验组 （6.7±1.1）为对照组的3倍（2.3±1.2） [21]。Okawa[22]进行了小鼠在体试验及人体皮肤细胞体外试验，证实胶原蛋白三肽（collagen tripeptide， CTP）可显著提升透明质酸合成，口服CTP显著降低丙酮诱导的干燥皮肤TEWL、改善皮肤干燥。
3 口服CH改善皮肤的机理
口服胶原蛋白及CH/CP改善皮肤的机理尚未完全清楚，推测其机理可能是：相比其他蛋白质，能为皮肤提供合成胶原蛋白所需的数量足够、比例合理的氨基酸、肽，吸收和利用效率更好，并具有抗氧化、抑制MMP2等综合特性。胶原蛋白中甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸含量达50%左右，普通蛋白质来源不能提供如此高含量的三种氨基酸（如鸡蛋的脯氨酸含仅为3.07%[23]）。虽然身体可以利用必需氨基酸合成这些氨基酸，但需要额外消耗能量，其效率比不上直接供给理想比例的氨基酸。在某些情况下，脯氨酸等还会成为条件必需氨基酸，自身合成并不能满足需求[24]，可能使其成为合成胶原蛋白的限制性氨基酸。肽不仅被肠道直接高效吸收进入血液，还可以被组织直接利用，且比FAA效率更高[10]，CP具有抗氧化作用[25]，还可以抑制MMP2活性[21]，保护皮肤中的胶原蛋白免于损耗，这也可能是CH能提升皮肤中胶原蛋白含量的原因。
4 展望
CH有良好的耐受性[26-28]。小鼠经口服或皮肤急性毒性试验未观察到副毒作用[18，29-30]。FDA将CH列入GRAS级（generally recognized as safe），确认CH是安全的。Huey-Jine Chai等发现，在皮肤上涂抹鱼鳞胶原蛋白肽可显著改善角质层含水量，荧光标记显示鱼鳞胶原蛋白肽能够达真皮[31]，显示了胶原蛋白肽在化妆品中应用的潜能。口服胶原蛋白水解产物的临床研究还不普遍，这方面显然还需要开展大量的工作。现有研究证实其在安全性、有效性方面呈现出来的潜力，结合可获得性方面的巨大优势，在皮肤保养领域有很好的发展前景。
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[收稿日期]2013-01-06 [修回日期]2013-03-05