低剂量干扰素治疗丙肝肝硬化疗效及影响因素分析

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摘 要 目的 观察低剂量干扰素联合利巴韦林治疗丙肝代偿期肝硬化患者疗效，分析影响病毒应答的相关因素。方法 对2008年1月至2012年2月于本院就诊的丙肝患者，给予个体化治疗方案，干扰素150万IU至300万IU隔日一次或聚乙二醇干扰素50-90ug每周联合利巴韦林0.6g至0.9g每天。结果 治疗72周时HCV RNA阴转患者22例，占接受治疗患者总数的53.6%。37例ALT呈下降趋势，包括HCV RNA在治疗过程中无明显变化的患者，治疗后ALT水平明显下降。B超显示门静脉、脾静脉内径数值降低。6例患者由脾厚、门静脉增宽转变为脾脏及门静脉正常。结论 低剂量干扰素联合利巴韦林长期治疗可抑制丙肝病毒复制，与标准治疗方案相比，低剂量需延长治疗周期。

关键词 丙肝 肝硬化 低剂量 干扰素

丙型肝炎是由HCV 感染而导致的一种传播途径明确、起病隐匿、慢性化程度高的疾病[1]。据卫生部公布的数据，近年来我国HCV 感染报告病例数呈逐年上升的趋势，2006～2009 年分别为70 681 例、92 378 例、108 446 例和131 849 例，其中2009 年度HCV 感染率比上年增加20.98% 。

丙型肝炎的症状比较隐匿，所以漏诊率较高，感染HCV 后发展成慢性丙型肝炎（CHC）的比例较高。与乙肝相比，丙肝慢性化率更高，慢性HCV感染导致进行性肝纤维化所致的肝硬化，甚至肝癌（HCC）。W.Alazawi等[2]的一项荟萃分析显示，与未进行治疗的肝硬化患者的研究结果相比，参与治疗的患者其研究结果显示出较低的HCC平均年发生率（2.52% vs 4.79%，P= 0.02）。对丙肝肝硬化患者进行有效抗病毒治疗对降低肝癌的发生，提高患者生存质量具有重要作用。对于CHC的治疗，标准化治疗方案推荐干扰素和利巴韦组合。但代偿期肝硬化慢性丙型肝炎患者，无法耐受抗HCV的标准方案，对于这类特殊人群应通过个体化治疗方案改善预后。本研究以2008年1月至2012年2月期间我院住院及门诊治疗的代偿期丙型肝炎肝硬化患者为研究对象进行前瞻性研究，给予个体化的低剂量干扰素联合利巴韦林进行治疗，观察临床疗效，并对可能影响疗效的相关因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月至2012年2月就诊的丙型肝炎患者， CHC诊断符合2004年中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病与寄生虫学分会联合制订的中国《丙型肝炎防治指南》[3]。排除标准为：（1）同时检出乙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染患者。（2）自身免疫性肝病、恶性肿瘤及严重心肺疾病、肾功能不全患者。（3）确诊或疑似肝癌患者。（4）有肝功能失代偿的病史，已出现肝功能失代偿临床体征或症状，如腹水、消化道出血、肝性脑病或者自发性细菌性腹膜炎。（5）酗酒或吸毒者。（6）对干扰素、利巴韦林或其成分过敏者.（7）妊娠期孕妇。入选患者共42例，1例因不良反应停药。完成72周治疗患者共41例，其中男23例，女18例；年龄38-61岁，平均年龄（45.4±9.6）岁。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

入选患者不能接受抗HCV病毒标准化治疗方案，根据其耐受个体化程度制定低剂量干扰素联合利巴韦林长期治疗方案。在治疗过程中根据白细胞、血小板、肝功能以及门脉高压症和脾功能亢进等不良反应进行及时监测，并根据情况对干扰素和（或）利巴韦林剂量进行调整。其中150万IU隔日一次联合利巴韦林0.6g/d治疗4例；标准干扰素60万IU隔日一次联合利巴韦林0.6g/d治疗12周后标准干扰素增加至150万IU治疗4例；标准干扰素300万IU隔日一次联合利巴韦林0.9g/d治疗10例；聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）50ug/wk联合利巴韦林0.6g/d治疗11例；聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）90ug/wk联合利巴韦林0.9g/d治疗12例。

1.3 观察指标

治疗前检测患者初始HCV RNA定量、TBiL、ALT、基因分型等。治疗12周、24周、48周、72周检测HCV RNA定量、ALT等指标。治疗前后均进行B超辅助检查。

1.4 统计处理

采用SPSS 13. 0 软件对数据进行处理，计量资料以`x± s表示，计量资料采用t检验或秩和检验，计数资料采用x2检验，以P < 0. 05为有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

42例患者中41例完成了72周治疗，1例患者因不良反应停药。治疗12周时，1例患者的HCV RNA转阴；疗程24周时19例患者的HCV RNA转阴；至48周时20例患者HCV RNA转阴，治疗72周时HCV RNA转阴患者22例，占接受治疗患者总数的53.65%。除停药的1例患者之外，接受72周治疗的41例患者中4例ALT水平无明显变化，其余37例ALT呈下降趋势，包括HCV RNA在治疗过程中无明显变化的患者，治疗后ALT水平明显下降。治疗前腹部B超检查提示肝脏包膜不光滑或波纹状、回声粗亮或粗糙、门静脉（MPV）、脾静脉（SPV）增宽，脾脏增厚变大。治疗72周后再次行B超检查，35例患者无显著变化，或显示MPV、SPV内径数值降低65例患者由脾厚、门静脉增宽转变为脾脏及门静脉正常。部分患者停药24周后进行随访，但部分患者停药时间未达24周，无法观察持续应答率（SVR）。

2.2 不良反应

主要不良反应为白细胞减少，流感样症状，食欲下降，1例患者有轻微皮疹。

2.3 病毒学应答影响因素分析

分析患者性别、年龄、体重指数、基因型、病毒载量因素对72周病毒学应答的影响。41例患者中HCV 1b 型29例（70.7%），2a 型8 例（ 19. 5%），未检出及其它4例（9.7%），1b基因型阴转患者15例，未阴转患者14例，2a基因型阴转患者6例，未阴转患者2例，二者之间的差异有统计学意义。治疗后高病毒载量者（HCV RNA>2x105拷贝/mL）的阴转率为48%，低于低病毒载量组患者的转阴率。基因1型和高病毒载量是低剂量干扰素治疗丙肝代偿期肝硬化病毒学预后不佳的危险因素。其它因素未见明显影响，具体见表1。

3 讨论

据2007 年由中国肝炎防治基金会发起的《丙型肝炎认知调查》结果显示，仅1% 接受调查者对丙型肝炎的传播途径、预防措施等有正确认识。人群中仅5%接受过丙型肝炎抗体检测；85% 的非专科医生对HCV 诊治的情况存在错误认识，仅56% 的非专科医生对于就诊发现丙型肝炎患者采取了正确的转诊治疗。对来自全国30个省（自治区、直辖市）的250 家医疗机构的调查显示，有效样本中丙型肝炎的漏报率最高，达52%。因此，丙型肝炎被认为是临床漏报率最高的法定传染病。有效的抗病毒治疗可改善丙型肝炎肝硬化患者生存率[4]。我国对丙型肝炎的健康教育较少，一般公众对丙型肝炎的认知程度较低，丙肝起病隐匿，导致诊断率比较低，及时进行抗病毒治疗的比例也低，有学者认为目前只有不到2% 的患者进行了抗病毒治疗，在就诊患者中还有部分难治性丙型肝炎患者。

自上世纪90年代干扰素用于临床治疗慢性丙型肝炎以来，利巴韦林、聚乙二醇干扰素的推出使丙肝的治疗取得了显著进展。干扰素联合利巴韦林是目前国内外公认的治疗丙型肝炎的标准方案[5，6]，但代偿期肝硬化患者难于应用常规治疗方案。需探索个体化治疗方案，争取获得病毒学应答，以降低肝硬化、肝癌的发生率，提高患者的生存质量。

本研究在治疗过程中，采用小剂量干扰素，根据患者的白细胞、血小板、肝功能等情况对干扰素、利巴韦林剂量进行调整。部分患者在治疗12周之后增加了干扰素剂量，部分患者维持原剂量治疗，除1例患者最终由于不能耐受治疗而退出研究外，其余患者均完成了治疗。临床结果显示虽然干扰素剂量不大，但仍能获得一定疗效，即使治疗后未转阴的患者者，也可见ALT水平明显下降，说明抗病毒治疗对肝脏炎症活动有所改善。

在干扰素联合RBV治疗中，无论是否取得SVR，干扰素治疗均可改善肝脏组织学。即使是治疗无病毒学应答的患者，仍有47%的患者获得了组织学改善[7]。本研究的组织学改善比例虽与该研究有一定差异，但治疗后肝脏生化指标ALT降低者达到90.2%，B超结果也显示MPV、SPV数值降低，脾脏变小。

在疗程选择方面，多数学者的观点是通过延长疗程、特别是延长HCV RNA转阴后的抗病毒治疗的维持时间来提升SVR，并且认为HCV RNA转阴越慢，所需巩固治疗的时间则应越长。有文献认为快速病毒学应答者应治疗72周、早期病毒学应答者应治疗96周、24周应答者应治疗120周[8]。应在保证患者安全和可耐受性的前提下，通过延长疗程来增加总的药物剂量，以获得抗病毒效果。

国外的一项实验应用Peg-IFN-a-2a每周1次，治疗无应答和复发患者，观察长期治疗对预防肝纤维化、肝硬化、肝癌发生的效果[9]，结果发现Peg-IFN-a-2a对普通干扰素治疗失败患者的疗效显著提高。这是由于普通干扰素吸收迅速，能快速达到最大血清浓度并快速代谢，但其作用时间很短，血药浓度波动大，抗病毒疗效有限。本研究应用了低剂量的普通干扰素及聚乙二醇干扰素，但是病例样本偏少，未进行两种干扰素低剂量对照研究。

随着科技的进步，新药不断推出，博赛泼维（BOC）和特拉泼维（TVR）在欧美相继上市。美国肝病研究学会（AASLD）于2011年更新了《基因1型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗指南》[10]，与以往的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的标准方案相比较，可设计出加用BOC或TVR后的三联方案，该指南对于初治患者中的肝硬化患者，也给予了BOC或TVR联合方案的三联治疗特殊疗程推荐。这为丙肝肝硬化患者提供了更为多样化治疗方案。

参考文献

[1] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines： Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol， 2011 Aug；55（2）：245-264.

[2] W.Alazawi M.Cunninghum J.Dearden. et，al. Systematic review： outcome of compensated cirrhosis due to chronic hepatitis C infection[J]. Alimentary Pharmacology & therapeutics，2010，32（3）： 344–355.

[3] 中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].中华医学杂志，2004， 84：775-780.

[4] 慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2009，3（3）：343-352.

[5] Rosen HR. Clinical practice. Chronic hepatitis C infection[J].N Engl J Med，2011，364：2429-2438.

[6] National Institutes of Health.National Institutes of Health consensus development conference statement：management of hepatitis C. Hepatology，2002，36（5 Suppl 1）：10-12.

[7] Schiff ER. Diagnosing and treating hepatitis C virus infection[J]. Am J Manag Care，2011，17（4 Suppl）：108-115.

[8] 曹振环，柳雅立，郑艳红，等. 不耐受标准治疗方案慢性丙型肝炎患者的低剂量干扰素治疗[J]. 中华肝脏病杂志，2012，20（1）：20-24.

[9] shifhnan ML，Di Bisceqlie AM，Lindsay KL，et a1.peginterferon al-fa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment[J].Gastroenterology，126：1015-1023.

[10] AASLD.An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection： 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011，54（4）：1433-1444.