复发难治性NK/T细胞淋巴瘤自体干细胞移植的疗效观察
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【摘要】目的 评价自体造血干细胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation ,AHSCT）治疗复发难治nk/T细胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma，NK/TCL）的临床疗效及安全性。方法 本文回顾性分析AHSCT治疗后长期随访的NK/TCL5例，预处理方案主要为BEAM。结果 中位随访时间72个月（8~112月）。全组中位无进展生存时间（PFS）49个月（1~112），中位总生存时间77月（8~112）。初始治疗者有效中位生存81个月，初始治疗未达CR/PR的难治性患者，中位生存18个月。结论 AHSCT常规化疗后治疗NK/TCL不良反应轻，可延长复发的Ⅰ、Ⅱ期NK/TCL患者的细胞淋巴瘤的远期生存，但对难治性患者效果欠佳，值得开展大规模的临床试验进一步深入研究。
中图分类号：R733.4 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）7-066-02
NK/T细胞淋巴瘤（NK/T cell lymphoma，NK/TCL） 属于结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的一种少见特殊类型。NK/T 细胞淋巴瘤具有独特的生物学特性，病程进展快，具有高度侵袭性，预后较差[1-3]，进展期患者5年生存率不超过30%；原发部位不同，临床特点和治疗预后均不同[4]，目前尚无标准的治疗方案。大剂量化疗联合自体干细胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation ,AHSCT）是治疗复发性NHL的标准治疗，该方法较为成熟，且患者耐受性较好，但AHSCT在NK/TCL中的治疗地位仍有争议，目前也是NK/TCL治疗的热点研究范畴。本文总结分析2002～2009年中山大学肿瘤防治中心采用AHSCT治疗5例NK/TCL的随访结果。
1 病例与方法
1.1 病例选择标准
1.1.1 经病理形态、免疫组化证实为NK/T细胞淋巴瘤；
1.1.2 年龄小于65岁；
1.1.3 无重要脏器功能障碍：所有患者心电图正常及心脏左室射血分数；（LVEF）> 50%；肝肾功能正常；
1.1.4 乙型肝炎阴性或HBV病毒DNA拷贝数≤103/ml；
1.1.5 一线或挽救化疗达CR或PR者；
1.1.6 患者无其他AHSCT的禁忌症；
1.1.7 患者知情同意接受AHSCT治疗。
1.2 一般资料
本文共收治5例患者，其中男性1例，女性4例，中位年龄30岁（25~54岁）。复发2例，难治3例；其中复发患者均为初始治疗结束6个月以内复发。移植前平均接受化疗方案数4个（3~5个），平均接受化疗疗程8（6~12程）疗程。复发后IPI评分均为0~2分，无3~5分的患者。LDH升高者2例（40%）；有B症状者1例（20%）；无骨髓侵犯者及巨大包块；移植前获为完全缓解(complete remission，CR)者2例，部分缓解(partial remission，PR) 1例，2例耐药患者为稳定(stable disease，SD)。
1.3 治疗方法
1.3.1 AHSCT动员、采集、冻存
动员方案均采用目前常规有效的挽救方案：L-ASP+VCR+DXM、ICE、Hyper-CVAD/ HD-MTX + Ara-C、IMVP-16、GDP等，化疗后患者白细胞＜2.0×109/L或化疗后第6~9天始予G-CSF 5~15μg / kg/d 皮下注射至采集结束。外周血干细胞的采集使用美国Cobe公司的Spectra血细胞分离机，需采集MNC ≥2×108/kg，CD34+ ≥2×106/kgL，干细胞采集后加入干细胞冻存保护剂冻存于-80℃冰箱中保存。
1.3.2 预处理方案
预处理方案为BEAM：卡莫司汀（BCNU） 300mg/m2, d-6，阿糖胞苷（Ara-C）200mg/m2,d-5~d-2，依托泊甙（VP-16）150mg/ m2,d-5~d-2，马法兰（Melphalan） 140mg/ m2,d-1。
1.3.3 PBSC的回输及G-CSF的应用
于预处理结束24小时后回输冻存的外周血造血干细胞（Peripheral blood stem cell ，PBSC）。38℃水浴箱快速复温，10~15分钟内快速回输。回输前给予预防性抗过敏治疗、预防性镇吐处理，水化，碱化治疗。回输24小时后给予G-CSF皮下注射。
1.3.4 其他治疗
常规预防性抗感染、抗病毒治疗。镇吐、营养、支持治疗，改善肝脏微循环，预防肝静脉阻塞病，有出血倾向或血小板＜10~15×109/L时、重度贫血时予成分输血，必要时予加用血小板生长刺激因子（TPO）、IL-11及促红细胞生长素（EPO）治疗；合并感染时予抗生素治疗，并根据病原学培养及药敏试验调整抗生素的使用。
血象基本恢复正常后，原发灶为巨大包块或AHSCT前有残留病灶的患者均接受侵犯野或残留野的放疗，剂量约30~45Gy。对HBV病毒携带者，移植后定期检测DNA拷贝数，若拷贝数＞103/ml,，可予拉米夫定或恩替卡韦治疗，并继续密切监测肝功能及HBVDNA拷贝数。
1.4 疗效评价
近期疗效评价采用疗效评价按照NHL国际疗效判断标准，疗效分为完全缓解(complete remission，CR)，不确定的完全缓解(complete remission unconfirmed．CRu)，部分缓解(partial remission，PR)，稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)；远期疗效评价采用无进展生存期（progression- free survival, PFS），总生存期（overall survival, OS）。不良反应按CTC AE 3.0 标准评价。
1.5 随访
患者移植后第1~2年，每月复查血象、生化检查。每1~2月门诊复查一次，每3~4月予影像学检查一次。2年后改为每3月门诊复查一次，每半年复查影像学一次；5年后为每半年体格检查及影像学检查一次。有条件者作定期PET/CT检查。
1.6 统计方法
采用SPSS13．0软件进行统计学分析。采用生存表计算生存期。生存比较用log．rank检验，p
2 结果
2.1 APBSCT采集次数及采集细胞数
36例患者中35例为自体外周血造血干细胞移植，1例为自体骨髓移植。平均动员次数为1次，平均采集造血干细胞1.8次，每例患者采集单个核细胞数MNC约4.90×108/kg，CD34+细胞约4.62×106/kg。
2.2 移植后造血功能重建
回输干细胞（d0）后平均4.6天（4~7天）中性粒细胞降为0，白细胞降至最低约4.6天（4~6天），中性粒细胞维持0的时间约4.6天，血小板降至最低时间约6.81天（4~14天）。干细胞回输后中性粒细胞≥0.5×109/ L，中位时间10天（8~12天），血小板≥20×109/L，中位时间14天（9~21天），血小板≥50×109/L，中位时间14天（4~113天）。
2.3 近期及远期疗效
5例患者均可评价疗效。3例患者移植后达CR或CRu，均为移植前获CR或PR的患者，2例恶化（PD），均为难治性患者。
随访截止至2011年5月，中位随访时间72个月（8~112月）。全组中位无进展生存时间（PFS）49个月（1~112），中位总生存时间77月（8~112）。初始治疗者有效者中位生存81个月，初始治疗未达CR/PR的难治性患者，中位生存18个月（详见表3）。单因素分析结果提示移植前肿瘤为难治性病例与不良预后相关（p＜0.05），与PS、IPI、年龄、分期、结外病变、LDH水平、巨大包块、B症状、病理亚型、CR1、CR2、复发IPI评分等无关（（p＞0.05），因病例数较少未作多因素分析。
F: female; M: male; RT: radiotherapy; CHOP：Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; EPOCH: Cyclophosphamide, etopside, doxorubicin, vincristine, prednisone; CR: complete remission(CR1, first; CR2, second); PR: partial remission; OS: overall survival;
2.4 不良反应
5例患者可评价不良反应，除骨髓抑制外，主要Ⅲ~Ⅳ度不良反应为发热、口腔溃疡。Ⅰ~Ⅱ度毒性主要为恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡、转氨酶升高(见表2)。不良反应均可耐受，本组移植后尚未发现慢性心脏毒性、骨髓增生不良综合症（MDS）和第二肿瘤等。
3 讨论
NK /T细胞淋巴瘤约占恶性淋巴瘤2% - 10%，原发于鼻腔，因此亦称鼻NK/T 细胞淋巴瘤。原发鼻以外部位则称为鼻型NK/T 细胞淋巴瘤。鼻腔NK /T细胞淋巴瘤发病率高, 与NK /T细胞淋巴瘤鼻型比率为3: 1。鼻型患者发病时多表现为进展期, 其中III、IV期占68%，中位生存期仅7.8个月[5]。在2011NCCN第三版指南中，IE期无不良预后因素患者, 单纯放疗或同期放化疗是首选的治疗模式。对于IE期伴不良预后因素或IIE患者，同期放化疗是主要治疗方式。广泛期( IIIE - IVE ) , 目前尚无标准治疗模式，主张采用化疗为基础的综合治疗。治疗后可获得完全缓解或部分缓解的患者可考虑予AHSCT治疗。但AHSCT能为患者带来多大的效益，在国内外学者中一直引发着热烈的争议。有研究显示：Ⅰ、Ⅱ期无骨髓侵犯的患者无论是CR或CR2、化疗敏感复发、原发及继发耐药的患者行AHSCT效果并不满意[6]。复发耐药患者接受AHSCT治疗生存获益有限，有报道该类患者移植后中位生存仅9个月[7]。而本组中2例复发病人均为Ⅰ、Ⅱ期患者，挽救化疗后再次有效，中位生存期81个月，与国内外文献中初治的Ⅰ、Ⅱ期NK /T细胞淋巴瘤患者的生存结果接近。3例难治性患者中，1例为IV期，1例为Ⅱ期，接受AHSCT治疗后疾病仍进展，中位生存18个月，高于Kim HJ的报道[7]。但回顾性文献显示难治性NK /T细胞淋巴瘤患者接受AHSCT治疗并未获得生存优势[8]。
本组研究中，患者不良反应均可耐受，与国外报道接近，移植后未发现慢性心脏毒性、骨髓增生不良综合症（MDS）和第二肿瘤等不良反应。本组患者大部分移植前已行多疗程化疗，但AHSCT后造血功能恢复仍较满意，与文献报道相似，说明AHSCT对患者是安全的。
有研究报道IPI评分[6，9]、LDH水平、结外病变[10]、EBV-DNA[11]等与不良预后相关，但本组研究未能得出阳性结果。
综上所述，AHSCT是一种安全的治疗手段，在本研究中所有患者移植后造血功能重建良好，不良反应可耐受，常规化疗后加AHSCT有望提高Ⅰ、Ⅱ期NK/T细胞淋巴瘤的远期生存，延长复发患者的生存。但对难治性患者效果欠佳，如何选择现有的新药联合传统的化疗和造血干细胞移植，以期提高有效率，仍是目前亟待解决的问题，有必要开展更大规模的随机对照的临床试验以明确AHSCT治疗NK/T细胞淋巴瘤的价值。
参考文献
[1] Armitage J， Vose J， Weisenburger D． International peripheral T-cell and natural killer /T-cell lymphoma study： pathology findings and clinical outcomes [J]. J Clin Oncol， 2008， 26（25）： 4124－4130．
[2] 潘战和， 黄慧强， 林旭滨， 等． 鼻型NK /T 细胞非霍奇金淋巴瘤预后因素探讨（附93 例长期随访结果分析）[J]. 癌症，2005， 24（12）： 1493－1497．
[3] 黄慧强， 彭玉龙， 黄欣， 等． Survivin 在T 细胞非霍奇金淋巴瘤组织中的表达及临床意义[J]. 中山大学学报： 医学科学版， 2006， 27（2）： 221－224．