参麦注射液辅助治疗休克的文献计量及HIS真实世界研究
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[摘要] 参麦注射液具有益气固脱，养阴生津，生脉的功效。现代药理研究证明，其中含有的人参皂苷和麦冬皂苷等成分具有改善心脏泵血功能、提高心肌耐缺氧能力和机体免疫力、改善微循环、清除自由基等作用，适用于休克的辅助治疗。文献计量分析与HIS真实世界研究是2种常用的研究方法，是前瞻性研究的基础，该文将二者相结合，从参麦注射液辅助治疗休克的类型、常用剂量、合并用药等方面进行分析，2种方法所得到的结果基本一致，进而为了解参麦注射液辅助治疗休克的临床特征，以及进一步开展前瞻性研究提供方法与思路。但是由于参麦注射液辅助治疗休克的临床有效性文献质量并不是很高，为上市后临床疗效评价提供的证据级别不够，同时HIS所提供的数据信息属性为回顾性数据，信息缺失现象也较为常见，因而2种方法得到的结果虽可作为参麦注射液上市后临床再评价的基础和支撑，但仍要结合前瞻性的研究才可得出最终的结论。
休克[1]是临床最常见的急症之一，它涉及机体各器官、系统功能的改变，其中最主要的是循环系统的改变。由《症因脉治》中古方“参麦饮”转化而来的参麦注射液具有益气固脱，养阴生津，生脉的功效。现代药理研究证明，其中含有的人参皂苷和麦冬皂苷等成分具有改善心脏泵血功能、提高心肌耐缺氧能力和机体免疫力、改善微循环、清除自由基等作用[2]，适用于休克的辅助治疗。近年来，使用参麦注射液辅助治疗休克的临床文献报道日益增多。文献计量分析是基于数学、统计学方法，对知识载体（包括出版物，尤其是期刊论文和引文）进行定量地分析的一种方法，对参麦注射液辅助治疗休克的文献进行计量分析，可以对临床趋势有一定的把握，作为进一步研究的基础。医院信息系统（hospital information system，HIS），由海量数据信息构成，反映了临床诊疗实际的真实世界。基于HIS中提供的参麦注射液辅助治疗休克的数据信息进行研究，既可以保证研究的客观性和真实性，又可以从HIS提供的海量数据中发现临床诊疗隐含的内在规律。本文结合文献计量分析与HIS真实世界研究2种方法，旨在了解参麦注射液辅助治疗休克的临床特征，为进一步开展前瞻性研究提供方法与思路。
1 材料与方法
1.1 文献计量分析
本文检索中国期刊全文数据库、维普数据库及万方数据群等数据库，对参麦注射液辅助治疗休克的临床研究文献进行分析，以期初步了解参麦注射液在休克治疗中的用药规律及疗效特征。
1.1.1 检索策略 文献检索时间2012年2月，检索的主要数据库包括：中国医院数字图书馆（CNKI/CHKD，1994年1月至2012年2月）及中国期刊全文数据库（世纪期刊，1979年1月—2012年2月）、万方数据群（1994年1月—2012年2月）包括学术期刊类、学位论文类、会议论文类、科技成果类、专利技术类、中外标准类、科技文献类、论文统计类等。采用跨库检索，检索词为“题名”OR“主题词”为“参麦”、“休克”。文献检索采用国际循证医学中心/Cochrane 协作网工作手册标准，计算机检索。
1.1.2 纳入标准与排除标准 将从以上数据库中检索到的参麦注射液辅助治疗休克相关文献进行分析，首先需要制定标准对所获得的文献做进一步筛选和分类。制定的纳入标准为文献内容标明参麦注射液，文献类型为随机对照试验（RCT）、类随机对照试验、临床对照研究、病例系列报告、队列研究、病例对照研究、个案报告等。制定的排除标准为不符合研究主题的文献，对照组为参麦注射液的文献，重复发表的文献以及综述等非纳入标准规定的文献类型。
1.1.3 分析方法和研究内容 分析的对象为参麦注射液辅助治疗休克的临床研究有效性文献报道，本文主要从文献涉及的文献发表年代、研究类型等基线资料以及休克产生的原因（即休克类型）、用药剂量等几个方面进行分析和评价。由于分析的内容多为定性资料，因而基于Excel 2007办公软件进行描述性统计分析并辅助作图。
1.1.4 文献检索结果 经检索、剔重、整理后，共将参麦注射液辅助治疗休克的临床有效性观察文献64篇纳入分析，文献中参麦注射液治疗休克全部为联合用药，并且根据休克的原因（即休克类型）不同，联合用药有所不同。
1.2 HIS真实世界研究
1.2.1 数据来源 数据来源于全国范围内18家三级甲等医院的HIS和LIS数据库，主要包括基本信息、西医与中医诊断信息、医嘱信息、结局信息等几个方面的数据信息，本文也是对这几方面的信息进行分析研究。
1.2.2 数据规范化 因数据来源于多家医院，各家医院采取的标准往往各不相同，为了便于分析，首先对数据库的信息进行统一标准化，保证被分析患者的唯一性和HIS数据库中各个表格之间的相关性，以及医嘱和诊断名称一致性、用药剂量单位和理化指标结果的有效性。本文参照第7 版《诊断学》教材对西医诊断信息进行规范化；参照新世纪第2 版《中医诊断学》教材对中医诊断信息进行规范化；同时采用提取证候要素的方式对中医证候信息进行规范。对于合并用药，本文采取合并同种化学成分的方式对化学药物进行规范，以最终形成完整有效的分析数据。
1.2.3 分析方法 主要采用描述性统计的方法，对数据库进行全面有效的分析，对服从正态分布的数据进行t检验、卡方检验，对非正态分布的数据进行秩和检验；并采用关联规则探索医嘱之间、诊断结果之间的关系。
2 结果
2.1 文献计量分析
2.1.1 发表年度 参麦注射液辅助治疗休克的64篇临床文献报道中，1994年之前发表5篇，1994年、1995年没有发表，1996年发表1篇，1997年、1998年没有发表，1999年发表1篇，2000年为转折点，发表8篇，之后除2002年没有发表外，每年的发表篇数都较2000年前有所增加，其中2001年发表4篇，2003年发表6篇，2004年、2005年发表5篇，2006年发表4篇，2007年发表2篇，2008年出现高峰，发表9篇，2009年发表5篇，2010年、2011年分别发表3篇。可见参麦注射液应用于休克的辅助治疗经历了一个逐渐认识与应用的过程。
2.1.2 研究类型 文章中所报道的临床研究类型依次分为随机对照研究（35篇）、个案报道（14篇）、队列研究（7篇）、病例对照研究（5篇）、病例系列报告（3篇）等几类，可见随机对照研究占临床文献报道研究类型的绝大多数。
2.1.3 休克类型 文献报道中涉及的参麦注射液辅助治疗休克类型的主要有心源性休克（16篇）、低血容量性休克（9篇）、感染性休克（8篇）、创伤性休克（4篇）、烧伤性休克（4篇）、过敏性休克（3篇）等，另外也有未标明休克原因者20篇。可见，以参麦注射液辅助治疗心源性休克与低血容量性休克为主，这可能与红参、麦冬益气固脱、养阴生津，改善心脏泵血功能、提高心肌耐缺氧能力等作用相关。
2.1.4 用药剂量 文献报道中参麦注射液辅助治疗休克的用药剂量分为20 mL及以下（9篇）、21～40 mL（11篇）、41～60 mL（30篇）、61～80 mL（2篇）、80～100 mL（7篇）及100 mL（5篇）等几个剂量段，从文献报道的篇数看，报道日剂量为41～60 mL者居多。
基于文献研究，从一定程度上可以了解参麦注射液辅助治疗肿瘤的用药特征，但文献中的数据信息往往受到发表偏倚的限制，并且中药注射剂相关临床研究的文献质量一般不高，这都对文献分析的结果有一定的影响。
2.2 HIS真实世界研究
2.2.1 HIS 真实世界的患者自然信息 主要包括192例使用参麦注射液辅助治疗休克患者的年龄、性别、职业等基本信息。
年龄：将使用参麦注射液的患者按18～45岁、46～65岁、66～80岁、81岁及以上等几个年龄段分段，年龄66～80岁患者数最多，有44人，占分析总数的40.74%；其次为46～65岁和81岁及以上患者，各有26人，占分析总数的24.07%；18～45岁患者仅10人，占分析总数的9.26%；而18 岁以下的患者最少，仅2人，占分析总数的1.85%。可见，临床上对于参麦注射液的使用基本符合说明书规定的使用人群，并且使用参麦注射液的患者以中老年人居多，这可能与休克的发病年龄有关。
性别：192例患者中，除性别信息缺失22例（占分析总数的11.46%）外，男性患者109例，占分析总数的64.12%；女性患者61例，占分析总数的35.88%。
职业：从使用参麦注射液患者的职业情况来看，体力劳动者138人，占分析总人数的82.63%；专业技术人员20人，占分析总人数的11.98%；公务员7人，占分析总人数的4.19%；军人2人，占分析总人数的1.20%；信息缺失25人，未进行数据分析。可见参麦注射液辅助治疗休克的适应人群比较广泛，使用患者分布于各行各业，各种职业患者的使用比例虽有不同，但由于受到我国劳动者职业分布比例和休克患病比例等多种因素影响，尚不能单纯说明从事哪一行业的患者使用比例比较高。
入院科室：从使用参麦注射液患者的入院科室来看，心血管内科38人，占分析总数的19.90%；ICU 27人，占分析总数的14.14%；外科17人，占分析总数的8.90%；急诊科13人，占分析总数的6.81%；呼吸内科11人，占分析总数的5.76%；骨科9人，占分析总数的4.71%；消化内科9人，占分析总数的4.71%；血液病科7人，占分析总数的3.66%；CCU、神经科、肾脏病科各6人，各占分析总数的3.14%；干部病房、老年病科、肿瘤科各3人，各占分析总数的1.57%；耳鼻喉科、内分泌科、中医科各2人，各占分析总数的1.05%；放射治疗科、眼科、针灸科、综合科各1人，各占分析总数的0.52%；其他科室23人，占分析总数的12.04%；信息缺失1人，未进行数据分析。可见，应用参麦注射液辅助治疗休克的科室比较广泛，以心血管内科、外科居多，这与前面文献计量学分析得到的心源性休克、低血容量性休克的文献报道较多的情况较为一致。
住院天数：将使用参麦注射液患者的住院天数按1～7，8～14，15～28，≥28 d分段，其中住院28 d以上的患者人数最多，有59人，占分析总数的30.73%；其次为住院15～28 d的患者47人，占分析总数的24.48%；另外，住院1～7 d的患者45人，占分析总数的23.44%；而住院8～14 d的患者最少，41人，占分析总数21.35%。可见使用参麦注射液辅助治疗休克，各住院天数时间段的患者人数差别不大，住院天数较长的时间段患者人数较多。其中，患者病危天数记录134例，病重天数记录117例。
2.2.2 诊断信息 西医诊断：对192例患者的635条西医诊断记录（1位患者可以有多条诊断记录）进行了分析，基于Clementine 12软件挖掘得到休克的合并疾病，支持率由高至低依次为冠心病、肺部感染、心功能不全、肿瘤、肾功能不全、高血压病、呼吸衰竭、心律失常、脓毒血症、消化道出血、糖尿病、创伤、多系统功能衰竭、气管炎、电解质紊乱、腹膜炎、白血病、外伤、心脏瓣膜病等，这与文献计量学研究所得到的心源性休克、低血容量性休克、感染性休克、创伤性休克、过敏性休克等休克原因与类型基本一致。
中医诊断：中医主病和主证见表1，主病以喘证居多，有8人，占分析总人数的33.33%；主证以参麦注射液的适应证气阴两虚证居多，有6人，占分析总人数的28.57%。
2.2.3 医嘱信息 用药剂量：将参麦注射液使用剂量按≤40，41～60，61～80，81～100，101～200 mL等分段，其中41～60 mL和81～100 mL剂量段应用较多，分别为195人（占分析总数的43.43%）和158人（占分析总数的35.19%）；其次为小于40 mL剂量段，为78人（占分析总数的17.37%）；最少为61～80 mL和101～200 mL剂量段，分别为10人（占分析总数的2.23%）和8人（占分析总数的1.78%）。这文献研究所得到的以41～60 mL剂量段为使用最多的结果一致，说明临床使用参麦注射液辅助治疗休克常以以41～60 mL为主要有效剂量。合并用药：从文献计量学研究结果可知，参麦注射液辅助治疗休克全部为合并用药，在HIS真实世界里，参麦注射液合并用药种类很多，根据合并用药原则，最终得到192例患者使用量前200种药物的情况。按支持度从大到小排列为多巴胺、呋塞米、氨溴索、奥美拉唑、地塞米松、果糖、利多卡因、门冬氨酸钾镁、复方氨基酸、去乙酰毛花苷、脂肪乳、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、泮托拉唑、阿司匹林、人血白蛋白、左卡尼汀、地西泮、氢氯吡格雷、还原型谷胱甘肽。进一步用Clementine 12软件进行数据挖掘得到参麦注射液的联合用药情况，见图1，因图中所有患者都使用了参麦注射液，因而不再显示参麦注射液，其中线越粗表示2种药品间之的关联程度越强，可见临床上参麦注射液辅助治疗休克的主要联合用药有地塞米松、氨溴索、奥美拉唑、呋塞米、利多卡因等。
2.2.4 结局信息 不同用药剂量段愈后比较：将参麦注射液不同用药剂量段的休克患者愈后记录进一步分析如下，40 mL以下剂量段共有休克患者33人，其中死亡16人，占分析总数的48.48%；好转6人，占分析总数的18.18%；治愈5人，占分析总数的15.15%；无效1人，占分析总数的3.03%；其他5人，占分析总数的15.15%。41～60 mL剂量段共有休克患者79人，其中死亡19人，占分析总数的24.05%；好转24人，占分析总数的30.38%；治愈15人，占分析总数的18.99%；其他21人，占分析总数的26.58%；无效0人。61～80 mL剂量段共有休克患者3人，其中好转1人，占分析总数的33.33%；其他2人，占分析总数的66.67%。81～100 mL剂量段共有休克患者57人，其中死亡23人，占分析总数的40.35%；好转12人，占分析总数的21.05%；治愈17人，占分析总数的29.82%；无效2人，占分析总人数的3.51；其他3人，占分析总数的5.26%。101～200 mL剂量段共有休克患者4人，其中死亡1人，占分析总数的25.00%；好转2人，占分析总人数的50.00%；无效1人，占分析总人数的25.00%。将41～60 mL和81～100 mL 2个剂量段的结局指标进行卡方检验，χ2=0.0302，P=0.862 0，无统计学意义，说明2个剂量段患者好转率没有差别。
不同合并用药方案愈后比较：从上述关于参麦注射液联合用药的分析中得出3组常用方案组合，分别为利多卡因、呋塞米、多巴胺组和氢氯吡格雷、阿司匹林、多巴胺组，以及氨溴索、呋塞米、多巴胺组。将这3组联合用药方案的愈后进行比较，利多卡因、呋塞米、多巴胺组好转（包括治愈）9人，未好转15人，治愈率为37.50%；氢氯吡格雷、阿司匹林、多巴胺组好转（包括治愈）14人，未好转7人，治愈率为66.67%；氨溴索、呋塞米、多巴胺好转（包括治愈）6人，未好转15人，治愈率为28.57%。经卡方检验，χ2=6.821 0，P=0.033 0，有统计学意义，说明不同用药方案组的病人好转（包括治愈）率有差别，以氢氯吡格雷、阿司匹林、多巴胺组为最优，这也为临床诊疗实际提供了一定的借鉴。
3 讨论
参麦注射液可明显增加心肌收缩力及重要组织器官的血流灌注、改善微循环，提高机体抗缺氧和应激能力[3]；并可通过改变机体应激状态，促进紊乱功能恢复和机体损伤修复，增加免疫力，提高对各种有害刺激的防御功能[4]；同时还可以调节血压，改善微循环和心功能，扩充血容量[1]，因而，无论对心源性休克、或是低血容量性休克，还是创伤性休克、感染性休克等都有一定的辅助治疗作用，从文献分析和HIS真实世界研究中都可以看到这一趋势。经文献计量学与HIS真实世界研究，得出如下结论：参麦注射液辅助治疗休克的文献报道经历了自2000年以后发表篇数明显增多、2008年达到发表高峰的趋势，体现出临床对于参麦注射液辅助治疗休克的一个逐渐认识与应用的过程。文献类型多为随机对照研究，所涉及的休克类型以心源性休克与低血容量性休克居多，并以41～60 mL为最常用的用药剂量段。基于HIS真实世界研究说明：66～80岁患者为使用参麦注射液人数最多的年龄段，这可能与休克的发病年龄有关；男性患者多于女性患者；参麦注射液的适应人群比较广泛，分布于各行各业，但尚不能单纯说明从事哪一行业的患者使用比例比较高；应用参麦注射液辅助治疗休克的科室以心血管内科、外科居多，这与文献计量学分析得到的心源性休克、低血容量性休克文献报道较多的情况较为一致；而患者各住院时间段的人数较为接近，住院天数较长的患者使用参麦注射液稍多。使用参麦注射液的患者，对其西医诊断进行分析，得到心源性休克、低血容量性休克、感染性休克、创伤性休克、过敏性休克等休克原因与类型，同文献计量学研究结果基本一致；中医诊断其主病以喘证居多，主证以参麦注射液的适应证气阴两虚证居多。参麦注射液辅助治疗休克全部为合并用药，常用方案组合分别为利多卡因、呋塞米、多巴胺组，氢氯吡格雷、阿司匹林、多巴胺组，和氨溴索、呋塞米、多巴胺组。临床应用时41～60 mL为最常用与剂量段，与文献计量学分析得到的结果一致，将不同剂量段的愈后进行比较，41～60 mL与81～100 mL 2个剂量段患者愈后较好，二者之间无差别；同时，合并用药以氢氯吡格雷、阿司匹林、多巴胺组为最优。可见，文献计量分析与HIS真实世界研究在参麦注射液辅助治疗休克的类型、入院科室以及用药剂量等主要指标分析方面结果一致，这也为临床诊疗实际提供了一定的借鉴。
文献计量分析与HIS真实世界研究皆为临床前瞻性研究的基础，同时二者互为补充，可以为临床研究实际提供一个明确趋势。本文基于文献计量分析，有助于了解参麦注射液辅助治疗休克的临床实际情况，结合HIS数据分析，可以对临床用药特征有一定的把握。但总体来说，参麦注射液辅助治疗休克的临床有效性文献质量并不是很高，为参麦注射液上市后临床疗效评价提供的证据级别也不够，加之HIS所提供的数据信息为回顾性数据，信息缺失现象也较为常见，因而，二者虽可作为参麦注射液上市后临床再评价的基础和支撑，但仍要结合前瞻性的研究才可得出最终的科研结论。
[参考文献]
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Literature review and hospital information system data real world clinical
outcome analysis of role of parenterally administered
Shenmai in treatment of shock
WANG Lian-xin1， TANG Hao2， XIE Yan-ming1*
（1.Institute of Basic Research in Clinical Medcine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
2.Renmin University of China， Beijing 100872， China）
[Abstract] Parenterally administered Shenmai has the functions of benefiting vital energy， nourishing Yin， generating body fluids， and activating the pulse. Modern pharmacological studies have shown that constituents of parenterally administered Shenmai such as ginsenosides and ophiopogonin can improve hypoxia tolerance， immunity， function， and microcirculation of the heart， and free radical scavenging. Therefore， parenterally administered Shenmai is a suitable treatment for shock. Literature review and analysis of HIS data outcomes， are the two methods used to study the type of shock treated， dose and combinations of other medications used with parenterally administered Shenmai. The results of the two methods are consistent in understanding the clinical features of shock therapy with parenterally administered Shenmai which thereby provides information for the design of prospective studies. However， the results of the two methods are limited by the poor quality of the literature and the low level of evidence for clinical evaluation after the registration of Shenmai. Nevertheless， HIS data provides retrospective data although some information is missing. Thus， although the results of the two methods can be used as the foundation to support the clinical evaluation of post-marketing parenterally administered Shenmai， final conclusions can only be drawn based on prospective studies.
[Key words] parenterally administered Shenmai； shock； literature review； hospital information system； real world research
doi：10.4268/cjcmm20131833