有关脑钠肽与心力衰竭的探讨
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【摘要】脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是利钠肽系统的一种肽类激素，在心房、心室均可合成，但主要储存于心室肌内。其分泌量随心室充盈压的升高而增加，心力衰竭(Heart failure，HF)时，心室壁张力增加，心室内BNP分泌增加，使血浆中BNP水平升高，其值与心衰的严重程度呈正相关。为此，血浆BNP水平可作为评定心衰进程和判断预后的指标。本文通过介绍BNP在国内外的研究进展，论述脑肭肽早期诊断心衰及对各期心衰患者严重程度进行危险分层的价值，并指导心力衰竭的有效治疗。
【关键词】脑钠肽；心力衰竭；诊断
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.11.102
据统计，我国每年有超过200万人死于心衰，占所有死于心脏疾病患者的60%。可见心衰在我国的发病率高、危害性大。早发现、早治疗是降低死亡率、获得良好预后的关键。传统心衰诊断主要依靠病史、体格检查、B超检查、胸片等，缺乏客观、简单、科学的方法进行快速诊断。脑钠钛(brain natriuretic peptide，BNP)作为第一个心力衰竭的血浆标志物来检测心衰，引起许多科研人员极大的兴趣。
1脑钠肽
1.1脑钠肽的发现与生理作用BNP是一种由32个氨基酸残基组成的神经肽类激素，同心钠肽(ANP)、C型钠肽(CNP)等都是利尿钠肽家庭里的一员。脑钠肽在1998年由日本学者Sudoh等人[1]从猪脑中首先发现。BNP尽管被称为脑钠肽，但它主要由心房和心室共同分泌，可以促进排钠、利尿，具有较强的舒张血管的作用，可与其受体结合，刺激鸟苷酸环化酶而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩血管作用，促进水钠排出[2]。
1.2国内外脑钠肽研究进展慢性心衰(CHF)是由多种细胞因子参与的，以多种神经内分泌激素过度激活和心室重构为基本特征的临床综合征[3]。不过，临床上确诊早期心衰的难度非常大，在发病早期不会出现明显的临床症状，使得多数患者都不能得到及时确诊，而等到出现心衰的症状时，其病情多已发展到中、晚期。此外，在过去很长一段时间里，心电图和超声心动图检查是临床上诊断心衰仅有的两种方法。但这两项检查仅能发现中、晚期心衰患者的心功能。虽然NYHA心功能分级可反映心衰的严重程度，但其主观性强，干扰因素较多，对于心衰的诊断及疗效的评估缺乏有效的客观指标。为此，临床上迫切需要一种能够早期诊断心衰，同时能有效评估心衰患者心功能的检查方法，脑钠肽检查弥补了这个遗憾。临床研究发现，心衰早期患者左心室的心肌细胞会因受到超负荷的压力而大量地分泌BNP，通过测定人体血液中BNP水平变化可敏感和特异性地反映心功能变化。
Jourdain等[4]连续研究了18～80岁共151例住院慢性心衰患者的6 min步行距离、心脏超声，并用床边便携式BNP测定仪以免疫荧光法测定了患者的全血BNP浓度。结果显示，BNP与6 min行走距离密切相关(r=0.69，P
Tjeerdsma等人测定了78例由于冠心病或扩张性心肌病而导致轻至重度充血性心衰(NYHAⅡ～Ⅳ级)的门诊患者以及以年龄配对的20例对照组人员的LVEF值(放射性核素心室扫描)、心房及心室直径(心脏二维超声)、BNP值(快速免疫荧光法及传统放免方法)等。在快速测定中，有7个样本由于其BNP值超出了测定的上限，而采取了生理盐水1：1稀释后重测。线性回归分析显示，BNP与NYHA分级、LVEF值之间有相关性(r值分别为0.83和-0.52，P
生理生化实验研究表明，当室壁张力增加时，BNP释放轻度牵拉心室即可使BNP的mRNA表达增高，BNP的合成增多，表明BNP可以作为左室功能障碍敏感性和特异性的指标[10]。国外的相关报道显示：BNP水平随着心功能级别的上升、心衰的加重而增高，两者呈正相关，说明BNP在临床心衰的诊断中起着指导作用[11]。
国内著名心血管专家胡大一等[12]认为：BNP是心脏心室分泌的一种激素，它具有利尿、利钠、抑制肾素血管紧张素醛固酮系统、扩张血管的作用，心室腔的大小是BNP释放的关键，而BNP释放与心室扩张和压力负荷成正比。随着NYHA心脏功能分级的升高，BNP显著升高，与NYHA心脏功能分级相一致。但NYHA心脏功能分级易受患者、医师及其它主观因素的干扰，影响判断，而BNP定量测定能排除上述干扰，判断心力衰竭预后并进行危险分层，对治疗具有非常重要的指导意义。阜外医院杨跃进教授[13]已经开始使用新的NYHA BNP心脏功能分级标准。对不同病因所致心力衰竭患者，按照NYHA心脏功能分级标准进行分级并测定BNP，了解心力衰竭的严重程度，并采取相应的治疗措施，取得了显著疗效。因此，脑钠肽是反映心室功能更敏感、更具特异性的指标。血浆脑利钠肽检测结果对慢性心力衰竭的诊断有重要价值，已被纳入欧洲慢性心力衰竭诊断指南[14]。Maisel等指出，采用测定血浆脑利钠肽浓度诊断慢性心力衰竭甚至比Framingham标准更精确。最近研究亦认为，血浆脑利钠肽是慢性心力衰竭鉴别诊断、指导治疗、判断疗效和预后并进行危险分层的重要指标。2000年11月美国FDA(Food and Drug Administration)正式批准了将BNP的检测作为心力衰竭诊断的一项生化指标[15]。通过脑钠肽定量检测，用量化的标准，使临床医师能够及早发现心衰患者，早期诊断，及早合理治疗，改善生活质量，降低死亡率。
2脑钠肽与心力衰竭的关系
心力衰竭时，多种神经内分泌激素过度激活，脑钠肽因心室内充盈压增高，其分泌量也随之升高，产生扩张血管，利钠作用，代偿心衰，通过脑钠肽检测，让临床医生及早诊断心衰，并进行心功能危险分层，为临床早期治疗、判断预后提供客观依据。
2.1BNP升高是心衰前兆在心力衰竭情况下，血浆BNP浓度将增加。尤其在早期，患者的BNP分泌增加可延缓体循环和肾血管收缩，并减轻由此带来的心脏前负荷和肾脏钠潴留。BNP主要反映心室负荷增加程度，给心力衰竭患者输注人工合成的BNP能减少体循环血管阻力，增加心脏指数及每搏输出量指数，降低肺毛细血管楔压和左心前负荷，但几乎对心率和动脉压无影响。BNP在心脏功能受损时会显著增大分泌量和加快分泌速度，能有效调节血容量和心脏功能。一项对80例慢性心力衰竭患者(心功能分别为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级)进行测定和治疗，并用美国Biostie’striage检测仪来测定脑钠肽水平的结果发现，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者BNP浓度(181±16.0)pg/ml、(421.0±8.9)pg/ml和(826.0±74.0)pg/ml，而正常对照组BNP浓度为(26.3±3.0)pg/ml，相比之下心衰患者血清BNP水平明显增高(P
2.2脑钠肽对心力衰竭的诊断价值长期以来，诊断心衰的指标主要依靠心电图、超声心动图和临床体征，缺乏有效评价心脏功能的实验室检测指标。近年来，BNP在心力衰竭临床诊断中应用广泛。
一方面，脑钠肽是诊断早期心衰较为敏感的指标。跨国性的临床研究已证实了脑钠肽应用于心衰诊断的有效性和准确性，并可作为心血管疾病监测的新一代标准，有助于心衰患者的早期诊断。传统检测方法很难对早期心衰患者作出诊断，而脑钠肽检测，能为临床医师诊断早期心衰，提供客观实验室指标。当血清BNP水平对心力衰竭诊断界值为120 ng/L时，其特异性与敏感性分别为87.6%和100%。BNP升高代表心力衰竭加重，因而对于已经出现的心功能不全症状患者，可通过测定BNP浓度来帮助确诊。研究还发现，心力衰竭患者血浆NT-proBNP浓度与左室舒张末容积指数、左室重量指数、左室收缩末容积指数以及LVEF均有相关性。通过测定患者血浆NT-proBNP浓度可帮助鉴别患者是急性心源性呼吸困难或非心源性呼吸困难。
另一方面，各期心衰患者严重程度不同，血浆中BNP水平升高不同，通过测定血浆中BNP值，对患者进行心功能危险分层，一旦发现有猝死风险的高危患者，即刻指导临床治疗，监测心力衰竭治疗效果。
2.3脑钠肽在心力衰竭的预后评估作用BNP是预测猝死的独立因素，BNP已被证明是判断心力衰竭患者预后的重要标志物。在对300例因呼吸困难而到急诊科就诊的患者中观察发现，就诊时BNP480 pg/ml时，上述发生率高达42%，心力衰竭患者的血浆BNP浓度与其氧量损伤程度明显相关，与患者的运动储备有关。
2.4脑钠肽与心衰治疗HF的内科治疗在近二十多年来有很大的进展。CHF治疗方案的演变大致可以分为四个阶段。第一阶段在1968年以前，主要是应用强心甙和利尿剂。第二阶段1968-1978年，开始了血管扩张剂的应用。第三阶段1978-1988年，非强心甙类正性肌力药物的应用。第四阶段1988年至今，提出了早期预防HF治疗的新概念。特别是对那些临床上无淤血症状而客观检查发现不正常的患者，早期应用药物治疗，效果满意。正是基于脑钠肽具有扩张血管，增加排钠，对抗肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统的水钠潴留作用，目前静脉注射BNP(奈西利肽)已应用于临床，研究表明，静滴BNP时能明显改善血流动力，并降低心衰住院率和死亡率，显露出其良好的治疗效果。
3总结与展望
综上所述，BNP参与了心力衰竭的发生、发展及演变过程。BNP对心力衰竭的诊断价值正日益引起许多学者的重视，它可以用来筛查急慢性心衰、鉴别呼吸困难原因、判断心室功能、监测心力衰竭的药物治疗效果，并用于判定心力衰竭的预后和转归，有助于寻找有效药物种类和剂量，实现个体化治疗。随着循证证据的积累，将来有可能成为传统HF治疗药物以外的一线诊断指标和治疗药物，其临床应用将会具有更加广阔的前景。静脉注射BNP已应用于临床，并显露出良好的的治疗效果。目前，BNP正逐步由科研工具转为临床实用方法。
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(收稿日期：2012-03-15)(本文编辑：陈丹云)