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奇怪的毒药

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普通毒药都和剂量成正比关系,剂量越大毒性越大,但有些毒药反其道而行之,只需很小的剂量就能产生很大的毒性。

最近闹得沸沸扬扬的某白酒品牌塑化剂超标事件让大家记住了DEHP这个化学名词,这是邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯的缩写,它能够增加塑料制品的柔软性,所以又叫增塑剂。这玩意的急性毒性并不大,给大鼠腹腔注射2克以上的DEHP才会致死,但它能够模仿雌激素,在小剂量的情况下就能引起很多严重后果,包括导致不孕、畸胎、男童女性化和女童性早熟等等,属于慢性毒药。

提起毒药,一般人首先想到的肯定是砒霜、水银、蛇毒和氰化物这几个惊险小说中的常客,其实很多我们平时常见的东西如果使用不当的话都能毒死人,比如酒喝多了会死于酒精中毒,烟抽多了会死于尼古丁中毒,就连水喝多了都有可能死于水中毒。

那么,到底应该怎样定义毒药呢?17世纪瑞士游医菲利普斯·帕拉塞尔苏斯(Philippus Paracelsus)提出了一个著名的定义:“万物皆有毒性,没有任何一种物质是无毒的,有毒无毒的唯一区别就是剂量。”按照这个定义,所谓“毒药”就是小剂量就足以毒死人的物质,但如果低于某个下限的话,再毒的药也毒不死人。

这个定义经过现代医学的检验,被认为是关于毒药的最佳理论,帕拉塞尔苏斯本人也被后人尊称为“毒理学之父”。这个定义的核心概念就是“离开剂量谈毒性纯属耍流氓”,而这个概念背后有个隐含的前提,那就是剂量越小,毒性也就越小。如果把剂量和毒性分别作为X轴和Y轴做一条曲线的话,那么这条线肯定是一直上升的,只是上升的速度有所不同罢了。这个前提很符合一般人的常识,也被大多数实验所证实,因此成为了毒理学的金科玉律。

目前所有关于食品、药品或者环境污染的安全标准都是在上述前提的基础上制定出来的。比如我们经常看到“某某物质的含量不得高于多少多少”这样的安全标准,其背后隐含的逻辑就是某种物质不论听上去有多毒,只要低于此含量就被认为是安全的。这个规定对于工业界显然是有利的,否则的话产品价格将大大提高,而且会有打不完的官司。

但是,这个重要的前提却遭到了部分科学家的挑战。故事开始于上世纪70年代,当时还是一名博士后研究人员的美国神经生物学家弗雷德里克·冯穆萨尔(Frederick vom Saal)发现母鼠胚胎中位居两只雄鼠中间的雌鼠长大后会比其它雌鼠显得更“雄性化”一点,他猜测这是因为这只雌鼠在发育期间接触到了更多的雄激素所致。当时没人相信他,大家都不理解为什么这么一点点差别会带来那么大的影响。但是,冯穆萨尔坚持己见,又设计了很多实验,都证明发育期间微量的性激素变化确实会对小鼠长大后的行为带来显著影响。

1991年,21名相关领域的专家在美国召开研讨会,首次提出了“内分泌干扰物”(Endocrine Disruptor)这个概念。这里所说的内分泌指的是性激素和甲状腺激素等具备强大调节功能的小分子蛋白质,它们直接作用于细胞表面的受体,通过受体来发挥调节作用。某些化学物质因为结构相似等原因,也能够和这些受体相结合,从而干扰了激素的正常功能。

目前已知的大部分内分泌干扰物都是人工合成的小分子化合物,比如一种常用的除草剂莠去津(Atrazine)、杀菌剂三氯生(Triclosan,常用于洗涤剂)和杀真菌剂乙烯菌核利(Vinclozolin,常用于葡萄园)等等。其中最引人注目的要算是双酚A(Bisphenol A ,简称BPA),这是一种化工原料,广泛用于制造食品包装用的塑料,包括奶瓶和矿泉水瓶等,现代人几乎每天都会接触到它。有科学家认为双酚A能模拟雌激素的效果,导致女童性早熟,以及前列腺肿大等症状,此事直接导致了欧美国家禁止在婴儿产品中使用它。

内分泌干扰素之所以被单独拿出来说事,主要原因就在于它们完全不遵守前文所说的毒理原则,只需要很少一点点剂量就足以产生很大的影响,浓度高了有时反而没那么毒了。也就是说,如果做一条毒性和剂量相关曲线的话,这条曲线将不再是一直向上的所谓“滑雪道型”,而是呈现U型,甚至是锯齿的形状。

比如,冯穆萨尔和同事们曾经试图描绘出塑化剂的毒性曲线,他们让78只怀孕的小鼠接触不同剂量的塑化剂,从每公斤体重0.5微克到每公斤体重500毫克不等,然后测量生出的雄性小鼠的雄激素水平,以及它们的发育情况,结果发现毒性和剂量之间不是正比关系,而是形如锯齿,最高剂量产生的毒性反而和什么都不加的对照组是一样的!

为什么会这样呢?目前科学界还没有权威的解释,但是这个奇怪的性质给环保以及健康部门制定安全标准带来了很多麻烦,过去一直沿用下来的传统方法不再适用了。比如,美国食品药品管理局(FDA)规定双酚A的安全剂量是每公斤体重每天摄入量低于50毫克,但冯穆萨尔教授根据自己的实验结果得出结论说,这个标准应该降到每公斤体重每天的摄入量低于25纳克才算安全,两者相差200万倍!

那么,为什么美国FDA还没有修正他们的安全标准呢?纽约大学科学新闻系教授丹·费金(Dan Fagin)认为,这是双方在某些关键理念上的不同所造成的。费金教授在今年10月25日出版的《自然》(Nature)杂志上撰写了一篇长文,详细分析了个中原委。按照他的说法,各国卫生部门和各大制药厂这几年一直在试图重复上述研究,但却没有得出同样的结果。于是他们认为冯穆萨尔教授等人的研究样本量太小,而且往往过于依靠某些间接指标,缺乏对最终发病率的直接影响数据。而冯穆萨尔教授一方则反驳说,官方和商业机构的研究思路仍然停留在帕拉塞尔苏斯时代,缺乏专门针对微小剂量而设计的测量仪器,研究设计思路也不对。

随着时间的推移,双方的争执愈演愈烈,甚至出现了人身攻击的情况,这就是为什么西方各国的FDA在这一领域一直迟迟不做决定的主要原因。好在美国FDA刚刚宣布拨款2000万美元对内分泌干扰物开展专项研究,但是这项研究至少需要5年的时间才能得出结果,在此之前我们只能耐心等待了。