拉米夫定与聚乙二醇α―2a干扰素序贯治疗HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎32例临床观察
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摘 要 目的：观察拉米夫定单药及聚乙二醇a-2a干扰素序贯治疗hbeag阳性慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者的疗效及安全性。方法：将32例HBeAg和HBV-DNA均阳性的慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组和对照组各16例，治疗组口服拉米夫定100mg，1次/日，12个月后，同时给予α-2a干扰素180ug，皮下注射，1次/周，治疗2个月后，停用拉米夫定，继续单独使用干扰素12个月；对照组单用拉米夫定100mg，1次/日口服，疗程26个月。两组治疗结束时及停药6个月检测肝功能、血常规、HBV 标志物及HBV-DNA等指标变化，并观察有无不良反应。结果：治疗结束时ALT复常率治疗组和对照组分别为89.5%和86.8%，两组差异无统计学意义（P>0.05），但随访6个月时ALT复常率治疗组和对照组分别为81.6%和55.3%，两组相比差异有统计学意义（P
关键字 拉米夫定 干扰素 序贯治疗 乙型肝炎
乙型肝炎病毒感染（HBV）是全球性的一项公共卫生问题，世界范围内有3.5亿人感染HBV[1]。其中我国的HBV感染者的数目占1.2亿，目前，中国有2000万～3000万的慢性乙型肝炎者，每年30万～50万人因HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌而死亡。国内肝炎感染大多发生在围产期及幼年，因此容易产生免疫耐受，使得病毒清除困难，长期慢性感染可发生原发性肝癌及肝硬化等疾病[2]。
干扰素和核苷（酸）类似物是目前获得批准的用于治疗慢性乙型肝炎的两大类药物。干扰素包括普通干扰素和长效干扰素两类；核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦[3]。以上这些药物单独应用时治疗效果不满意，其中利用干扰素治疗时，存在给药不便，存在较多药物副作用，并且对于治疗前病毒载量高的患者应答欠佳；核苷（酸）类似物的治疗特点是，需长期应用，因此易出现病毒耐药和变异问题[4]，并且在停药后病毒易反弹，长期用药又容易发生YMDD变异，加重患者的病情，因此临床迫切希望出现更加安全、高效的抗病毒药物进行慢性乙肝的治疗，同时，我们需要在临床治疗实践中探讨联合用药的治疗效果，优化用药方案，是在目前现有抗病毒药物的基础上，有效提高治疗效果，降低不良反应发生的关键。
近年来，抗HBV药物研究中最早、影响最大、对病毒的抑制作用最强、最具有代表性的核苷类似物就是拉米夫定。但是目在前的慢性乙型肝炎抗病毒治疗中广泛应用的仍然是干扰素，因为干扰素同时具有抗病毒及提高免疫力的双重作用机制。为了提高抗病毒的疗效，2008年6月-2012年12月对16例慢性乙肝患者进行拉米夫定、聚乙二醇α-2a干扰素序贯治疗的方法进行治疗，临床治疗效果显著。现报告如下。
资料与方法
病例选择：2008年6月-2012年12月收治HBeAg阳性慢乙肝患者32例。
入选标准：①诊断符合“病毒性肝炎防治指南”中的诊断标准[5]；②乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）均阳性超过半年；③血清HBV DNA≥105copies/ml；④血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）是正常上限的2～10倍；⑤血清总胆红素≤正常值上限的两倍；⑥凝血酶原活动度正常；⑦年龄16～55岁。
排除标准：①治疗前6个月未用过抗病毒药及免疫调节剂；②合并其他嗜肝或非嗜肝病毒感染；③肝硬化、肝癌患者；④自身免疫性疾病；⑤合并非酒精性脂肪肝或酒精性肝病患者；⑥合并妊娠或其他器质性病变（糖尿病，心、肾疾病，甲状腺功能亢进或减退，骨髓抑制性疾病及精神病等）。
治疗方法：治疗开始时，治疗组先给予拉米夫定100mg口服，1次/日，12个月后加用聚乙二醇α-2a干扰素180μg，采用皮下注射的方式给药，1次/周，联合使用2个月，然后停止拉米夫定的使用，然后继续进行干扰素治疗12个月，26个月1个疗程；对照组只使用拉米夫定100mg，口服，1次/日，连续使用26个月。对所有患者均进行6个月的随访。在随访过程中若发现病毒反弹和（或）生化反弹，即给予其他治疗方法。
观察项目与疗效判定：①检测指标：治疗过程中血清ALT、HBeAg、HBsAg、HBVDNA变化。肝功能的检测采用日本生产的全自动生化分析仪，使用仪器配套的试剂，采用上海罗氏lightCycler荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪及配套试剂盒检测患者HBV DNA水平。HBeAg、HBsAg定量采用ELlSA法检测。②疗效评定指标：HBeAg转阴率、HBeAg转换率、HBsAg转阴率、HBsAg转换率、ALT复常率、HBVDNA转阴率。ALT低于正常参考值上限称为ALT复常，HBeAg血清转换定义为HBeAg阴转同时抗-HBe阳转，HBsAg血清转换定义为HBsAg阴转同时抗-HBs阳转。HBV DNA转阴率定义为HBV DNA
结 果
各组基线特征的比较：组的年龄、性别构成，治疗前的ALT、HBV DNA水平及肝组织差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组具有可比性，见表1。