高血压性血管重构研究进展
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摘要：高血压是最常见的慢性病之一，可造成血管损伤，而血管最早的病理改变之一是血管重构，本文就高血压性血管重构的最新发病机制及治疗方法进行综述。结论高血压与血管重构密切相关，积极治疗可延缓血管重构进展甚至逆转重构。
关键词：高血压；血管重塑；治疗进展
高血压是最常见的慢性病之一，高血压可造成心、脑、肾及周围血管损伤。血管损伤最早的病理改变之一是血管壁重构，是可逆的。因此早期干预血管重构对于阻止高血压血管损伤进展具有重要意义。
1 血管重构的概念
目前普遍接受的血管重构的概念是1993年由Gohlkell[1]等提出的，即在高血压程中与之伴随的血管结构和功能的改变。主要表现为血管管壁增厚、壁腔比值增高、外周小动脉的数量减少， 以及随之产生的血管功能异常。
2 高血压性血管重构特点
高血压的血管重构主要有两种不同的表现形式：①肥厚性重构（inward hypertrophic Remodeling）： 表现为血管中膜增厚突入管腔， 中膜横断面积增加， 中膜/腔径比值增加。② 中膜正常性重构（ Eutrophic Remodeling） ： 表现为血管壁血管外径和腔径均减少，中膜横断面积不变， 而中膜/腔径比值增加。
3 血管重构的可能机制
3.1 内皮细胞与血管重构 在高血压病理状态下，血压升高对动脉管壁造成的高牵张力及血流量增加形成的高剪切力引起内皮细胞异常，造成血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VEC）功能失调，NO分泌减少，内皮素分泌增多，引起血管收缩、血管重构和机能障碍[2]。
3.2 氧化应激与血管重构 氧化应激（OS）是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子活性自由基（FR） 产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，大量FR不断聚积，从而导致组织损伤，引发各种疾病。Khullar等[3]发现： 在原发性高血压患者的循环血中OS标志物浓度明显升高，内源性抗氧化物质明显低于正常者，且程度与舒张压呈负相关。其中活性氧自由基（ ROS）可损伤血管的结构和功能，主要包括直接损伤血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，可促进了血管平滑肌细胞增殖和肥厚，导致胶原沉积，进而导致血管壁增厚和血管腔狭窄。
3.3 肾素血管紧张素系统 （renin angiotensin system ，RAS） 与血管重构 过度激活的RAS与高血压的发生、发展以及血管重构密切相关[4]。基于很多新的相关研究成果，RAS包括两个轴，即血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme）ACE-AngII-AT1受体轴，和血管紧张素转化酶2 （ angiotensin converting enzyme 2） ACE2-Ang-（ l-7 ）-Mas 受体轴。前者通过其主要成员血管紧张素II（AngII） 发挥血管收缩、促增殖和促炎作用， 后者则通过七肽的Ang-（1-7） 拮抗AngII的上述效应。Guo[5]等在血管平滑肌细胞（VSMC）中证实， Ang II 通过其受体引起NF-κB核转运， 并促进VSMC MMP-9 的表达， 使VSMC肥大、增生，继而血管重构。
3.4 炎症与血管重构 炎症反应与原发性{血压病之间也存在着相关性。血浆中聚集的炎症因子会增加高血压病的患病率，并影响着高血压病患者的诊断、治疗和预后。Mattace等[6]的研究表明，T细胞和B细胞的缺乏会导致高血压病的发病率降低。大量研究表明RAS系统、内皮素及氧化应激等不仅直接参与了高血压病的发病过程， 而且可诱发炎症反应，促进血压持续升高，引起血管重构。lenhuis等[7]发现高血压病患者血管内皮细胞中的Ang II信号上调， 从而血管内还原型辅酶II（ NADPH）激活， 其产物ROS有助于氧化还原依赖性炎症因子（MCP-1和IL-6） 基因的激活，导致炎症反应加重，血压升高。
3.5 其他最新研究 血管重塑是一个多因素影响的病理变化过程，内皮功能障碍、RAS、氧化应激、炎症反应相互协同，共同导致了高血压血管重塑。近年来随着对血管重构的不断研究，还发现了一些新的可引起血管重构的分子。如Lindsay 等[8]发现钙离子非依赖型磷酸酯酶A2，IVA亚型（Calcium independent group VIA phospholipase A2）iPLA2β上调加剧了血管紧张素II诱导的血管平滑肌的肥大，导致血管重构。Matthew等[9]的研究表明：血栓素A2在高血压血管重构中起到了重要作用。
4 抗高血压性血管重构治疗
4.2内皮素拮抗剂 Reriani M 等[10]对40例非阻塞性冠状动脉疾病和冠状动脉内皮功能障碍的患者，采取随机双盲的方式分组，结果显示：ET-1 受体拮抗剂可显著改善冠状动脉粥样硬化患者的内皮功能，同时也证实了内源性内皮素在人类早期As形成及血管重构中发挥重要作用。
4.3 基因治疗 Atochin D N[11]建立了eNOS基因敲除鼠和eNOS S1177突变鼠，用于评价动脉粥样硬化过程中不同程度的内皮细胞功能障碍。iNOS （诱导型一氧化氮合酶）转基因可有效抑制动脉粥样硬化早期胆固醇增高引起的内皮细胞功能损伤，抑制动脉粥样硬化斑块的形成[12]。
4.5 RAS拮抗剂 RAS是参与高血压形成发展与血管重构的重要内分泌因子，一直以来干预ACE-AngII-AT1轴来治疗高血压及其血管重构成为重点，王安才等[13]研究，表明 Ang-（1-7）可抑制或逆转SHR去外膜后颈动的内膜增生。此外李延华等[14]发现mas可引起ERK1/2 信号通路的激活，从而拮抗AngII诱导的VSMC增殖。邓次妮等[15]观察醛固酮受体拮抗剂螺内酯对自发性高血压大鼠（SH R）血管重构的影响，结果表明：螺内酯具有明显的抑制血管重构的作用。
4.6 降脂疗法 降脂药主要有羟甲戊二酸单酰辅酶A （ HMGCOA）还原酶抑制剂、他汀类药物、考来烯胺等。Briones， A. M.等[16]观察阿托伐他汀对大剂量注射血管紧张素Ⅱ的小鼠的血管重构的影响。结果表明，他汀类药物可能会改善高血压引起的血管重塑（细胞外基质的改变，以及血管硬度）。
4.8 钙拮抗剂 钙拮抗剂可通过降低管壁张应力和抑制钙离子内流，在心血管疾病的治疗中有着广泛的应用。自发性高血压大鼠中，L型钙通道阻滞剂阿莫地平能够降低血管中膜厚度和中膜与管腔比值，抑制平滑肌细胞肥大，改善血管重构[17]。
4.7 肾上腺素能系统拮抗剂 从发病机理上推测，α-1肾上腺素能受体拮抗剂和β肾上腺素能受体拮抗剂能够通过降低血压降低管壁张应力， 从而改善血管重构。但目前尚缺少相关研究。虽有文献报道多沙唑嗪能够显著增加小动脉的管腔面积，管壁面积，内径，外径，中层面积及中膜厚度，改善血管重构[18]；但β肾上腺素能受体拮抗剂对血管重构的疗效争议尚大。
综上所述高血压与血管重构密切相关，而血管重构机制众多，并且可以相互激活、协同，血管损伤后会使血压进一步升高，产生恶性循环。大量实验结果表明：积极治疗可延缓血管重构进展甚至逆转损伤。目前抗高血压性血管重构治疗是研究热点，某些治疗药物（如肾上腺素能系统拮抗剂）从损伤机制上看是可以改善预后的，但缺乏动物及临床实验证据，有待进一步研究。
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