抗结核药物的发展及合理应用
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[摘要]20世纪90年代以来，结核病再次侵袭人类，其主要原因是耐药性结核分枝杆菌的产生和流行、艾滋病与结核病双重感染。临床迫切需要新的抗结核药物，以遏制结核病的蔓延。本文对抗结核药物的发展及其合理应用进行论述、分析。
[关键词]抗结核药物 结核病 耐药
(中图分类号]R974 [文献标识码] A [文章编号]1009―6019―(2010]D6―68―03
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。自20世纪90年代以来结核病在全球“死灰复燃”，许多国家不同程度地出现疫情下降缓慢或严重反弹的局面，发病率以每年1.1％的速度增长，结核病再次成为威胁人类健康的主要传染病，成为严重的公共卫生问题和重大的经济社会问题，在2007年-2008全球行动计划中，WHO确定了25个MOR-TB和XDR-TB高负担国家，这些国家占全球MOR-TB负担的85％，中国是MOR-TB患者数量最多的国家之一。结核病的药物治疗研究仍是一项重大课题，临床的合理用药更是治疗结核病的关键。
1 抗结核药物回顾
1.1 临床一线、二线药物
1882年科赫发现结核病的病原菌为结核杆菌，1921年法国科学家卡尔梅特和介朗经过15年研制出卡介苗。抗结核的药物研究日趋增多。1944年抗结核抗生素一链霉素问世，之后相继出现异烟肼、利福平、卡那霉素等具有杀菌作用的药物，一定杀菌作用的药物如：氧氟沙星、左氧氟沙星等，具有抑菌作用的药物有乙胺丁醇、对氨基水杨酸等。按临床作用可分为一线药物和二线药物，见表1。
结核病的治疗一般采用作用机制不同的两种或两种以上的一线抗结核药物同时并用，一般疗程为6个月。对经过正规治疗无效或反复恶化的病人，应高度怀疑其为耐药结核病，并及时送检药物敏感试验，考虑采用强化的经验性治疗方案。治疗方案应该尽可能应用一线药物，多耐药结核病在此基础上加一种氟喹诺酮类药物，有些情况可加注射剂。
1.2 抗结核药物进一步发展
在原有抗结核药物的基础上，对原有抗结核药物进行结构改造或合成新的抗结核药物是抗结核药物一大进步。研究者对利福霉素的结构进行改造得到了利福平、利福喷丁、利福布丁等高效、长效药物。氟喹诺酮类药物对结核杆菌有很好的抑制及杀灭作用，能缩短结核病的疗程，并且与其它抗结核药物不产生交叉耐药性，故受到研究者的重视，在临床上已广泛应用。莫西沙星、加替沙星、加仑沙星等。另外，还有大环内酯类、吩噻嗪类、硝基咪唑并吡喃类等药物，在抗结核病都起着重要作用。
2 临床开发中的药物
目前现有药物的长期使用，耐药菌株也随之出现，迫切需要寻找更多新型抗结核病的药物。近年来，已有大量作用机制新颖的抗结核病药物进入临床试验。
2.1 PA-824
PA-824在结构上与甲硝唑存在相关性，其作用机制是通过菌体内Rv3547，FGDl，F420等因子的共同作用被还原活化，从而抑制结核分枝杆菌蛋白质和脂类的合成。在体外抑制活性试验中，对耐药菌株和多种结核分枝杆菌都表现出了较高的活性，对目前临床使用的其他抗结核病药物没有表现出交叉耐药性，并对没有复活的结核分枝杆菌表现出了体外抑制活性，现已进入二期临床阶段。
2-2 OPC-67683
OPC-67683是硝基咪唑一恶嗪类药物，对药物敏感和耐药结核分枝杆菌有很好的体外抑制活性，而且和现有的一线治疗药物不产生交叉耐药性。OPC-67683N能够阻断甲氧基霉菌酸和霉菌酸酮类的生物合成，但不阻断α-霉菌酸的生物合成，能经过结核分枝杆菌代谢产生具有抑菌活性的去硝基眯唑并恶唑。在小鼠药理模型中，OPC-67683与利福平和吡嗪酰胺联合用药2个月后，再与利福平联合使用2个月，小鼠肺部的所有分支杆菌均被消除。这表明OPC-67683有强大的杀菌能力，疗效的发挥还可能需要更短的时间。
2.3 TMC-207
TMC-207是ATC合成酶抑制剂，属二芳基喹啉。作用机制是对耐药和敏感的结核分枝杆菌均有显著作用。TMC-207的血浆半衰期相对较长，且分布较慢，导致其在体内循环时间延长，决定其体内活性能持续较长时间，所以给药频次能够减少。在进行随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究发现其对肺结核治疗有一定作用。
3 抗结核药物的合理应用
结核病的治疗治疗应坚持早期、联合、适量、规律、全程的原则，针对不同的个体给出个体化治疗方案。对于单耐异烟肼(INH)患者，可以选择利福平(RIF)+乙胺丁醇(EMB)+吡嗪酰胺(PZA)，每日服药，疗程为6～9个月。单耐利福平(PdF)患者，INH+EMB+一种氟喹诺酮类药物，疗程12～18个月，并至少使用PZA2个月，但单耐RIF并不常见。多耐药结核病治疗方案应该尽可能包括一线药物，在此基础上加一种氟喹诺酮类药物，有些情况可加注射剂。如耐INH+EMB患者，采用RIF+PZA+FQN治疗9～12个月，对于病变广泛延长疗程。在用药的同时考虑患者的自身因素，做到合理用药。某患者情绪抑郁，就避免使用环丝氨酸，对合并肝或肾病的患者，有些药物易于使用或是安全的。总之，要选择最有效、最安全的药物组成治疗方案。