地西他滨治疗骨髓增生异常综合征
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[摘要] 通过介绍地西他滨治疗1例骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）转为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的患者达到完全缓解的治疗过程，了解抗肿瘤新药DNA甲基化转移酶抑制剂地西他滨的疗效及副作用。地西他滨对MDS患者能明显改善生活质量，减轻输血的依赖，甚至能够使向白血病转化的MDS患者达到完全缓解，但有骨髓抑制的副作用。并通过文献复习来全面介绍近几年地西他滨的临床研究情况，为临床应用该药提供帮助。
[关键词] 地西他滨；骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病；化疗；副作用
[中图分类号] R551. 3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2012）12（c）-0117-03
地西他滨（Decitabine，商品名为达珂，Dacogen）又称5-氮杂-2'-脱氧胞苷，是一种2'-脱氧胞苷类似物，特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA 的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因。Lubbert等[1]研究证实高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。小剂量地西他滨治疗老年高危骨髓增生异常综合征（MDS）尤其是向白血病转化患者非常有效。2006年获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，适应证为各种类型的MDS。
1 病例资料
患者，女，60岁，诊断MDS转为急性髓系白血病（AML）-M4[2]，国际预后评分系统（IPSS）评分为中危-2，发病时ECOG评分为2分。患者于2009年11月无明显诱因出现头晕、乏力、纳差，活动后心悸、气短。因症状逐渐加重于2010年1月3日就诊吉林省人民医院，查血常规：白细胞（WBC）2.65×109个/L，血红蛋白（HGB）70 g/L，红细胞（RBC）1.99×1012个/L，血小板（PLT）147×109个/L，单核细胞（MNC）25%。当地医院骨髓穿刺示诊断意见：骨髓增生明显活跃，考虑MDS转核细胞白血病（CMML）。骨髓活检：考虑MDS骨髓象。染色体分析：46，XX。2010年1月16日来我医院治疗。2010年1月18日行骨髓穿刺检查：骨髓粒红比例3.71∶1，粒细胞占48.8%，红细胞占10.0%，巨核11个，原始细胞占17.4%，单核细胞占21%。外周血涂片：原始细胞比例为6.5%，骨髓活检：可见核仁的原始细胞多见，可见部分幼稚细胞，巨核细胞分布较低，细胞体积较小，形态不规则。考虑AML-M4，CMML转变而来？骨髓活检结果回报：AML，①形态考虑AML-M4；②至于骨髓活检呈极度增生表现，涂片中单核增多，细胞存在较明显病态，考虑MDS转为M4。融合筛查结果回报：GATA2、HOXA9、HOX11、c-kit、FLT3基因分别有不同程度的表达增高（中度）。于2010年1月30日入地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的Ⅲ期多中心临床研究。随机分组5 d方案。5 d方案：地西他滨20 mg/m2，1次/d×5 d，4～6周为1个周期，患者身高 158 cm，体重55.4 kg，体表面积1.56 m2，地西他滨应用剂量31.2 mg/d×5 d。2010年1月30日、2010年2月27日、2010年3月27日、2010年4月27日、2010年5月27日、2010年7月14日、2010年9月6日、2010年10月30日、2010年12月20日、2011年2月10日、2011年4月6日、2011年5月27日、2011年7月20日、2011年8月24日分别给予达珂化疗共14个疗程，第7个周期骨髓达完全缓解。患者骨髓持续完全缓解（CR）状态，在此期间每周复查1次血常规及生化指标均正常。应用生活质量调查表（QOL）评定治疗前后患者的生活质量，发现应用地西他滨化疗后患者生活质量明显提高，ECOG评分 0分。患者生活能够自理。完全摆脱输血依赖，病情稳定，疗效评价CR，化疗过程中仅观察到轻度骨髓抑制，无需药物治疗。无发热、恶心、呕吐等不良反应的发生。同时患者配合化疗同事应用了注射用α1胸腺肽（日达仙），每日1支，连用5 d；氨磷汀，0.4 g/d，连用5 d。该患者未观察到明显的化疗不良反应。
2 讨论
MDS患者多为年龄较大且合并症较多，30%患者会进展成为急性髓系白血病。治疗存在一定困难，对于大多数患者来说主要的治疗手段为支持治疗，包括使用广谱抗生素、红细胞及血小板支持治疗等[3]。有研究显示，MDS中RAEB与CMML组中有35%～40%演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅14～16个月，RAEB-Ⅱ演变为急性白血病，中位生存期仅为3个月。该患者通过地西他滨单药治疗达到CR，无病生存21个月，明显延长中位生存期，提高生活质量。
目前发现，在包括ＭＤＳ在内的许多种血液肿瘤性疾病当中，ＤＮＡ过度甲基化可以使某些控制细胞生长，分化和调亡的基因失活，其中ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＭＴ）起关键作用。地西他滨能够抑制该酶的活性。降低ＤＮＡ甲基化水平。使抑癌基因得以重新表达。因此成为ＭＤＳ患者的治疗新选择[4-5]。MDS患者应用地西他滨治疗后P15和CDH1的甲基化水平均有不同程度降低[6]。
Ⅱ、Ⅲ期临床研究显示，与支持治疗相比，地西他滨治疗ＭＤＳ患者的总反应率为１７％，ＣＲ为９％，部分缓解（ＰＲ）为８％，地西他滨能够延缓进展为急性髓性白血病或死亡时间。地西他滨治疗组进展为ＡＭＬ或死亡的时间为4.3个月，明显长于单纯支持治疗组。在既往未治疗患者及ＩＰＳＳ中危-２或者高危患者中，这种差异更加明显。治疗组不依赖红细胞输注的患者伴随着治疗的疗程数增加而增加，而在支持治疗组则无此变化[3]。
Steensma等[7]进行随机Ⅲ期临床研究结果（Ｄ-0007及ＥＯＲＴＣ－06011）报道了地西他滨联合支持治疗３ d给药方案的结果：15 mg/m2持续静滴3 h，每８小时１次，连续3 d，每６周为１个疗程。（DACO-020和ID03-0180）报道了5 d方案的结果：20 mg/m2持续静滴1 h，每天１次，连续5 d，每４周为１个疗程。5 d方案的总体改善率、ＣＲ率、改善持续时间、进展为ＡＭＬ及死亡时间、无进展生存时间及能否脱离输血依赖均优于３ d给药方案。试验结果还显示增加地西他滨治疗的疗程数，可以进一步提高疗效。
De等[8]研究报道了17例使用地西他滨治疗后行Allo-SCT的MDS患者，中位年龄55.5岁（36～66岁），地西他滨治疗众位持续时间5.5个月（1～24个月），治疗结束至移植中位时间为63 d（30～124 d）， 接收同胞供体12例，无关供体5例。预处理方案包含氟达拉滨联合白消安（8例）或马法兰（9例）。9例采用低强度预处理方案，8例采用标准清髓预处理。4例患者的干细胞采自骨髓，13例采自外周血，移植时7例患者处于CR，2例患者处于PR，8例处于疾病进展（PD），移植后11例（65%）患者出现急性移植物抗宿主病（GVHD），最严重达3级，6例出现慢性GVHD。在移植后100 d内13例患者获得CR，2例为混合嵌合体，1例植入失败，1例由于多脏衰竭而死亡。中位随访12个月（3～15个月）11例存活，CR 8例，PD 3例。死亡6例。其中4例处于PD，1例死于急性GVHD，1例死于败血症。该研究认为在Allo-SCT前使用地西他滨可以改善MDS移植的预后，并且不增加毒性反应。
国内关于地西他滨治疗MDS的病例研究以个案报道为主[9-14]。上述个案报道应用地西他滨治疗老年MDS[9-10]、CMML[11-12]，MDS转为AML[13-14]，均取得较好的疗效。它能使骨髓达到CR，同时减轻输血依赖，提高生活质量，延长了生存期。在老年中-高危MDS患者中尤其是不耐受强化疗及造血干细胞移植的患者中，地西他滨能起到一定治疗作用，延长向白血病转化的时间。关于CMML，有学者建议以下情况考虑给予地西他滨治疗：①CMML临床表现重，如发热、体重减轻、脾肿大的症状、白细胞增多；②血细胞进行性减少，如贫血、血小板减少、输血依赖；③ＣＭＭＬ累及器官：皮肤、肾功能不全、肺部症状；④原始细胞数增多：骨髓原始细胞增至5%或10%以上[15]。范蕊芳等[16]报道地西他滨治疗骨髓增生异常综合征10例疗效观察。发现地西他滨用于治疗中危-2及高危MDS患者，疗效尚可。但是观察到该药的骨髓抑制副作用，有2例患者应用该药后出现粒缺时间长，肺部感染呼吸衰竭而死亡。
除了地西他滨以外，阿扎胞苷也是美国食品与药品监督管理局批准用于治疗MDS的去甲基化药物。Borthakur等[17]研究地西他滨在阿扎胞苷治疗失败的MDS患者中的作用。14例患者在阿扎胞苷治疗失败后应用地西他滨治疗，3例获得CR，1例获得血液学改善，总体治疗的反应率为28%，获得CR的中位疗程数为3个（1～5个疗程），所有患者中位生存时间为6个月（1～14.8个月），疾病进展的中位时间为4个月（1～11.3个月），3～4级药物不良反应少见。5例患者出现发热性中性粒细胞减少。经抗生素治疗后得到控制，无治疗相关死亡事件发生。该药耐受性良好，毒性反应与同类药物相似，最常见的不良反应依次为骨髓抑制、发热、乏力、恶心、咳嗽、皮肤瘀斑腹泻及便秘等[18]。国内对应用地西他滨后副作用的观察发现主要为骨髓抑制、发热、感染、胃肠道反应、出血、肝功能损害、皮疹、口腔溃疡等，与相关研究类似[19-21]。
Jabbour等[22]研究了地西他滨治疗MDS失败患者的转归。87例患者中MDS 67例，慢性粒-单核细胞白血病20例，均为地西他滨治疗失败患者，中位随访21个月，15%存活，中位生存期为4.3个月，1年生存率为28%，对于高危，中危-2，中危-1的患者1年生存率分别为27%、33%、33%。结果显示MDS治疗失败的患者预后很差。
Pan[23]等比较了地西他滨与最佳支持治疗中-高危MDS的费用支出。结论显示5 d的地西他滨方案在中高危MDS患者中花费与疗效均优于最佳支持治疗。Lee等[24]报道应用地西他滨治疗MDS过程中，在治疗周期的早期在严重粒缺出现时，应用抗生素预防组发热发生率低于非预防组（7.4％ vs 22.2％，P = 0.017）。从本研究患者中发现地西他滨的主要副作用为骨髓抑制、粒缺发热、感染等，50%患者出现感染性发热，治疗过程中需要输入血制品及联合抗感染等治疗。
3 小结
中高危MDS（尤其有向AML转化倾向）老年患者预后较差，缺乏较好治疗方法，生存期较短。除了最佳支持治疗外，地西他滨是该病临床治疗的又一新选择，性价比优于最佳支持治疗。增加疗程数可以增加其疗效，可以延缓进展为AML及死亡的时间，减轻输血依赖，提高生活质量。其中5 d方案20 mg/m2持续静滴1 h，每日１次，连续5 d，每4～6周为１个疗程。疗效及不良反应方面均优于3 d方案。移植前使用地西他滨可以改善MDS移植的预后，并且不增加毒性反应。目前该药血液学不良反应主要是骨髓抑制，表现在贫血，中性粒细胞减少及血小板减少，其次为感染、胃肠道反应、肝功能损害、皮疹等。治疗过程中需加强联合抗感染及输血治疗。
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（收稿日期：2012-09-17 本文编辑：冯 婕）