变应性鼻炎特异性免疫治疗新进展

开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇变应性鼻炎特异性免疫治疗新进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！

【摘要】 变应性鼻炎（ allergic rhinitis， AR）是耳鼻咽喉头颈外科常见疾病之一，针对AR的特异性免疫治疗（specific immunotherapy， SIT）通过对过敏者逐渐增加变应原疫苗剂量，以达到当随后暴露于相关变应原时能改善症状的一种有效治疗方法，现在已被广泛应用于临床治疗。本文针对近年来流行的皮下免疫治疗（ subcutaneous immunotherapy， SCIT ）和舌下免疫治疗（ sublingual immunotherapy， SLIT ）两种特异性免疫治疗方法的背景、治疗机制、疗效及不良反应进行综述

【关键词】 变应性鼻炎； 特异性免疫治疗；舌下免疫治疗；皮下免疫治疗

【中图分类号】R765.21【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2014）05-0600-02

变应性鼻炎（AR ）是由变应原激发的、由IgE介导的鼻部炎性疾病。目前AR的治疗方法主要有：避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗等3种。其中， 避免接触变应原是一种理想化的治疗方法，因为空气中不可避免的存在各种变应原，因此很难达到真正意义上的不接触变应原。药物治疗主要是鼻用皮质类固醇药物和抗组胺药物等，这类药物往往只能暂时控制症状，有报道约40% 的患者症状控制欠佳[1]。另外，这类药物价格昂贵，且不良反应较多，因此不能被患者广泛接受。免疫治疗是立足于改变变应性鼻炎患者的免疫反应而达到临床治愈的目的。近些年来，随着AR发病机制的逐步阐明和基础免疫学的迅速发展，免疫治疗得到了广泛的应用。本文针对两种特异性免疫治疗方法的背景、机制、疗效及不良反应进行综述。

1特异性免疫治疗的背景

免疫治疗有特异性治疗和非特异性治疗之分。前者是指应用特异性的变应原减敏注射来逐步减轻患者对此种变应原的敏感性，而后者是通过应用外源性物质来调节机体的免疫功能来达到治疗目的。就AR来说，临床上所说的免疫治疗通常是指特异性免疫治疗。自从1911年英国学者Noon在伦敦圣玛丽医院首先应用变应原浸出液皮下注射治疗花粉症取得良好疗效，为特异性免疫治疗奠定了基础之后， 这种皮下免疫治疗（SCIT ）已经成为一个世纪以来的经典治疗方法。但近年来各国先后报道了多起由SCIT导致的死亡事件，由此引起了人们对其安全性的关注，因此人们开始积极地寻找其他治疗方法试图替代SCIT。近十几年，在欧洲、亚洲（特别是日本）的一些国家及澳大利亚逐渐开展了舌下免疫疗法（SLIT）。2001年版“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”（ ARIA） 指南肯定了SLIT的疗效[2]。由于美国变应原疫苗使用的是多抗原，而在欧洲使用的则是多种单一抗原的混合，且变应原疫苗尚未标准化，从而也影响了疗效的评估，因此，美国变态反应协会认为SLIT 还需要进一步综合评估，目前尚未同意SLIT作为常规治疗，而全美变态反应协会也强调目前在美国无疫苗可以允许用于舌下免疫治疗[3]。

2特异性免疫治疗的机制

尽管SIT可以减轻变应性鼻炎症状的事实已经被广泛接受，但是这种治疗机制仍然不清楚。近年来各种研究都是通过检测治疗前后血清中的抗体及细胞因子的变化来了解其机制。

2.1血清中的抗体反应

近期的研究发现变应性鼻炎患者具有更高的反应性，能产生高于健康人的特异性IgG亚型抗体，，变应原特异性免疫治疗能显著增加鼻分泌物中IgG1和IgG4抗体的水平。IgG4 抗体结合抗原和IgE 抗体形成IgG4―抗原―IgE复合物， 从而抑制了IgE 介导的超敏反应，即封闭抗体理论。然而近年来封闭抗体理论受到冷落，其中很重要的一个原因是血清中IgG浓度变化对治疗的临床反应似乎没有什么必然联系。近期研究表明经过免疫治疗后，血清中IgG4抗体和IgG4/IgE比值均有增加，这表明免疫治疗有效的原因可能与体内的IgG4/ IgE的比值有关， 即随着这一比值升高治疗效果越明显， 而不是仅与血清中所有的IgG有关。

2.2Th1和Th2免疫反应

Th1与Th2细胞是CD4阳性T细胞的两个亚群，Th1细胞因子功能亢进导致自身免疫性疾病，而Th2细胞因子功能亢进导致特异性过敏反应。大部分学者认为：呼吸道变应性疾病的发生源于变应原特异性Th细胞的分化发生偏移，最终使体内Th1和Th2反应失衡，表现为Th2>Th1反应。因此，免疫治疗的目的应是调节Th细胞的分化，使Th1和Th2的反应重新恢复至正常的平衡状态，因而免疫治疗理论上有3种机制可达到治疗目的：第一是使Th2反应减轻；第二是使Th1的反应加强；第三是使Th2反应的减轻和Th1反应的加强相结合。

3皮下免疫治疗

3.1SCIT的给药过程

皮下免疫治疗又分为常规皮下注射免疫治疗和快速皮下注射免疫治疗。由于常规皮下注射免疫治疗的疗程长，在剂量累加阶段，一般每次治疗注射1～2针，每周1 次，共3～ 6个月；而在剂量维持阶段，每4～ 8周注射1针；一般总疗程在3年左右，病人难以耐受。而快速皮下注射免疫治疗疗程短，快速免疫治疗在剂量累加阶段，一般每1～ 3小时注射1针，甚至可每15～60分钟注射1针，共1～ 4d；而在剂量维持阶段，每4～ 8 周注射1针。

3.2SCIT的疗效评价

研究表明，SCIT对5岁以上儿童及成人AR（伴或不伴哮喘）具有良好的治疗效果，涉及的变应原种类包括尘螨、花粉、动物皮毛和霉菌等[4]。在2～3年治疗期间和疗程结束后，患者的药物使用量减少，鼻、眼和支气管症状得到明显缓解。另外可以防止儿童AR发展为哮喘，并预防出现新的变应原致敏。由此说明SCIT 使患者对致敏变应原产生了临床耐受，乃至达到免疫耐受，因而具有远期疗效。现有的研究证据显示，SCIT疗程持续3 年，在停止治疗7年后仍有显著效果[5]。

3.3SCIT的不良反应

SCIT的不良反应包括局部和全身两个方面。局部不良反应表现为注射部位周围皮肤肿胀，或有红斑、硬结，大多能自行缓解，一般无需特殊处理。临床上更加重视其全身不良反应，表现为局部或全身荨麻疹、鼻炎、哮喘及过敏性休克等，尤其是可能发生致命的过敏反应。根据新近的文献报道[6]，常规方案SCIT 的全身反应发生率约为0.2% （ 美国0.026%～0.37%，欧洲0.01%～0.3%） 。目前的建议是注射后至少观察20～ 30 min，一旦出现全身反应的早期症状，应立即采取相应措施。病人如果有全身反应发生在超过30 min后，注射者则需要观察更长的时间。

4舌下免疫治疗

4.1SLIT的给药过程

舌下免疫疗法主要是利用口腔黏膜中丰富的树突状细胞存在人类组织相容性分子分子表达，能摄取和呈递变应原，并且可活化T 细胞。因此，口腔黏膜的特性使得变应原更容易得到提呈，引起免疫应答。SLIT 的给药可分为两个步骤，即疫苗首先在舌下保持1～2min，然后吞咽入胃，有报道称舌下含服后吞咽比单纯舌下含服或单纯吞咽更有效[7]。SLIT的有效剂量一直不是很明确，据1986到2004年的文献来看，有近半学者表明其有效剂量应该是SCIT的1～ 50倍，其余学者赞成使用50～500倍。

4.2SLIT的疗效评价

近期，在小鼠变应性鼻炎动物模型的实验中发现[8]，舌下免疫治疗可以减少包括喷嚏在内的炎症症状，减少鼻腔灌洗液中嗜酸粒细胞和IgE水平，血清中IgE和IgG1明显降低，以及淋巴结中T细胞应答明显减少，并且治疗时间长短与效果成正比，该研究表明舌下免疫治疗的有效性。

4.3SLIT的不良反应

SLIT同样可以发生局部或全身不良反应。最新研究表明，SLIT发生不良反应的程度较轻微，其中最常见的不良反应是接受治疗后出现口腔黏膜和（或）舌下烧灼、瘙痒感以及胃肠道不适（恶心、呕吐和腹痛等），多发生于治疗的初始阶段，一般在几天内自行缓解。此外还可发生头痛、流涕、便秘和荨麻疹等不良反应。总体来说，SLIT的具有良好的安全性，到目前为止没有报道因SLIT死亡的案例。

5问题和展望

随着免疫学日益发展，变应性鼻炎的特异性免疫治疗技术已经有很大进步，但是并不能说SLIT就能完全替代SCIT，因为SLIT仍然存在一些问题，例如变应原浸液包含成分较复杂，包括变应原、非过敏性和/或毒性蛋白及其他成分，所以很难对其进行标准化； 由于变应原浸液缺乏标准化及其使用过程中带来的副作用，很难确定有效的治疗剂量。对于这些问题，仍需要广大临床医护人员和科研人员潜心工作，做更多的临床试验及基础研究。我们有理由相信，有这些资料的帮助，AR的特异性免疫治疗技术会更加成熟，并且有新的突破。

参考文献

[1]Frew， A.J.， et al.， Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol， 2006. 117（2）： p. 319-25.

[2] Bousquet， J.， P. Van Cauwenberge and N. Khaltaev， Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol， 2001. 108（5 Suppl）： p. S147-334.

[3] Allergen immunotherapy： a practice parameter. American Academy of Allergy， Asthma and Immunology. American College of Allergy， Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol， 2003. 90（1 Suppl 1）： p. 1-40.

[4] Zuberbier， T.， et al.， GA（2） LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy， 2010. 65（12）： p. 1525-30.

[5]Jacobsen， L.， et al.， Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma： 10-year follow-up on the PAT study. Allergy， 2007. 62（8）： p. 943-8.

[6]Cox， L.， et al.， Speaking the same language： The World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J Allergy Clin Immunol， 2010. 125（3）： p. 569-74， 574.e1-574.e7.

[7]Passalacqua， G.， et al.， Efficacy and safety of sublingual immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol， 2004. 93（1）： p. 3-12； quiz 12-3， 103.

[8]Brimnes， J.， et al.， Sublingual immunotherapy reduces allergic symptoms in a mouse model of rhinitis. Clin Exp Allergy， 2007. 37（4）： p. 488-97.