小儿先天性尿道下裂病因研究进展

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【中图分类号】R696　【文献标识码】A　【文章编号】1672－3783（2013）01－0389－01

尿道下裂是男孩常见的下尿路及外生殖器先天性畸形，指尿道开口于的腹侧正常尿道口近端至会的途径上，而不是头的顶端。［1］是男性泌尿生殖系统最常见畸形之一，发病原因仍不清楚。近年来，由于外科手术技术的不断进步，治疗效果明显改观，但同时也发现发生率有上升趋势　，因此人们对尿道下裂的发病原因也更加关注。国内外学者试图从分子学水平揭示先天性尿道下裂发育畸形的机制，以便从根本上进行干预。以往尿道下裂易感基因的研究热点，主要集中在男性性别分化基因及雄激素受体相关基因两个方向［2］。目前研究与男性性别分化有关的基因中，较肯定的有SRY基因、SOX9基因、WT1基因等［3］。近年来有专家学者研究表明先天性尿道下裂的发病与胎儿时期暴露于外源性雌激素及其他多种环境内分泌干扰物有关［4］，本文就近年来雌雄激素及其受体与先天性，尿道下裂发病的相关性研究进展作一综述。

1　雌激素与先天性尿道下裂

胚胎时期，胎儿体内雌激素可由母体、胎盘及胎儿自身等多种途径产生，大部分雌激素与体内的某些高效雌激素结合蛋白质（如：循环胎儿球蛋白、雌激素硫转移酶）结合后被灭活。外源性雌激素由于不能与体内特异性蛋白质相结合而保持游离状态，因此少量外源性雌激素便能干扰胎儿生殖器的正常发育［5］。大量动物实验证实孕期暴露于雌激素化合物下可诱导雄性胚胎尿道下裂的成。North等［6］对7928例男婴（包括51例尿道下裂患儿）的母孕期情况进行回顾性研究，发现孕期以素食（尤其是黄豆等豆制品）为主的孕妇，其婴儿发生尿道下裂的危险性约为正常饮食孕妇的5倍（OR=4．99），提示环境雌激素使发生尿道下裂的危险性增加。马利民［7］等采用基因芯片筛选小儿先天性尿道下裂易感基因并发现了4个与雌激素调控相关的基因，并经RT—PCR　验证。其中ATF3、CYR61、CTGF　具有雌激素敏感性。GADD4513能与雌激素受体相互作用。基因芯片和RT—PCR均证实尿道下裂组织中雌激素敏感基因上调表达，提示这4个雌激素敏感基因参与了尿道下裂的发病机制。这为环境中雌激素样化合物的增加导致这种先天性畸形发病率增加的假说提供了用力的佐证，也为尿道下裂发病机制的研究和防治提供方向

2　雌激素受体与尿道下裂

雌激素受体（ER），分别由ESR1基因及ESR2基因编码，ER通过其配体雌激素结合发挥生理作用，与女性第二性征的形成、生殖周期和生育能力等方面密切相关［8］。Ban［9］等于2008在日本尿道下裂患儿中的研究发现，ESR1　XbaI（SNP位点rs9340799）上含有G等位基因的突变与尿道下裂负相关，提示碱基G是尿道下裂的保护性碱基，含有该碱基序列的个体患尿道下裂的风险约为普通人群的一半（55Vo。2007年Beleza-Meireles等l2　在对瑞典尿道下裂患儿的研究中发现患儿体内ESR2基因内含子6上CA重复多态性较正常人延长，并且在这些患儿体内发现了低水平的睾酮表达，6个患儿表现为ERS2杂合型的遗传突变，明显高于对照组，提示ESR2可能与外源性雌激素相结合使体内雄激素生成受抑制从而参与尿道下裂的发生。

转录活化因子3（ATF3）是ATF／CREB（cAMP反应元件结合蛋白）家族的成员，过多表达会抑制细胞增殖，延缓细胞由G1期进入S期。近期有学者发现ATF3的表达在尿道下裂患儿包皮内明显增加，在外源性雌激素作用下，实验动物内ATF3的表达也同样增加［10］。因此推测ATF3参与了雌激素的信号转导通路。

3　雄激素与尿道下裂

男性外生殖器的发育起始于胚胎7—8周，在雄激素作用下及尿道板不断延伸。内胚源性的尿道襞在腹侧中线融合形成尿道，并由近端向远端相继完成融合，在胚胎3个月末形成完整尿道。这个过程需要双氢睾酮（DHT）的刺激，DHT是由胎儿分泌的睾酮（T）在5a还原酶（5-aRDA）作用下转化而来，因此胎儿的形成受到胎儿发育的影响同时也受到胎盘促性腺激素的影响，胎儿的发育不全、雄性激素作用的失常所导致的尿道沟不能闭合是尿道下裂产生的原因［11］。钱晨［12］等对MAMLD1基因变异导致尿道下裂的致病机制的研究提示该基因在性发育的关键时段表达于胚胎Sertoli和Leydig细胞，而通过对小Leydig肿瘤细胞内MAMLD1基因的小干扰RNA（small　interfering　RNAs，siRNA）的抑制试验会导致睾酮表达显著降低。MAMLD1和性发育中调节转录的类固醇生成因子（steroidogenic　factor-1，SF-1）共同表达，并在MAMLD1基因发现了SF-I结合位点。提示MAMLD1在性发育过程中调节睾酮产生，可能通过干扰雄激素代谢及破坏内环境中雌一雄激素的平衡影响尿道下裂的发生。

以往众多对邻苯二甲酸二丁酯（DBP）的研究认为，DBP孕期染毒导致尿道下裂与其降低了睾酮生成过程中的关键酶mRNA的表达水平，导致睾酮合成关键酶水平降低，造成睾酮分泌不足影响生殖沟的正常闭合有关［13］。在马峥等对DBP干预雄激素依赖性FGF8信号通路致尿道下裂发生的实验研究中通过检测子鼠血清睾酮浓度也进一一步验证了此前的研究。同时马峥等发现，DBP在mRNA及蛋白两个层面上均阻碍了AR的正常表达。因此认为，母鼠孕期DBP染毒后，DBP同时降低仔鼠雄激素及受体的表达，导致形成的雄激素一雄激素受体复合物数量明显减少，影响外生殖器雄性化发生尿道下裂。［14］

4、　雄激素受体与尿道下裂

目前，仅有少部分单纯性尿道下裂患儿的AR和SRD5A2的基因突变得到证实，国内学者提取患者外周血中DNA进行基因突变研究，发现仅有4.3％的病人AR有点突变，约10％的病人存在不同程度的SRD5A2基因结构异常。熊晶［15］等在Hoxal3基因在尿道下裂胎鼠中的表达的研究中发现AR、成纤维细胞生长因子8（VgtS）以及骨形成蛋白7（Bmp7）在尿道板中表达下降。Hoxal3基因突变使AR在近端尿道问质中的表达明显下降，提示Hoxal3可以通过调节受体的数量改变尿道上皮对雄激素的反应敏感性。Yang［16］等发现FKBP52基因缺陷雄性小鼠100％表现为尿道下裂。进一步分析，他们发现FKBP52基因的缺陷不会影响雄激素与AR的结合力，但是会破坏AR的转录活性。提示FKBP52是AR下游信号转导途径中重要的信号因子。

总之，尿道下裂的病因与雌雄激素代谢紊乱有关，其具体机制复杂，尤其对于单纯型尿道下裂，很难用几个基因或几个蛋白质的异常来解释。尽管在对尿道下裂易感基因的研究中有了很多进展，但尿道下裂的病因依然是未明确的，必要运用高通量的研究技术对尿道下裂发生相关的基因及蛋白质进行广泛筛查，将有助于加深对尿道下裂病因机制的认识

参考文献

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