乳腺癌治疗过程中血栓形成的相关因素及临床诊治分析
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【摘要】目的探讨乳腺癌治疗中血栓形成的相关因素及临床诊治。方法回顾分析我院2008年1月至2011年12月收治的2186例乳腺癌患者中静脉血栓形成及其临床诊治情况。结果共14例患者出现深静脉血栓形成，发生率为0.64%。结论乳腺癌患者治疗时可并发血栓形成，对有高危因素者应积极预防，及时发现、早期诊断、正确治疗，对疾病的治疗效果、预防严重并发症有非常重要的意义。
【关键词】乳腺癌；血栓；诊治
近年来，乳腺癌的发病率越来越高，成为严重危害女性健康的恶性肿瘤之一。在中国香港，平均每20名女性中就有一名可能患乳腺癌[1]。血栓形成是乳腺癌治疗过程中出现的并发症之一，给肿瘤的继续治疗带来困难，严重者可危及生命。现就我院2008年1月至2011年12月收治的乳腺癌中合并深静脉血栓14例患者回顾性分析，探讨血栓形成机制、诊治、预防等相关因素。
1一般资料
本组乳腺癌患者2186例，均经空芯针穿刺或术后病理证实。其中男性19例，女性2167例。年龄26岁-78岁，平均年龄45.6岁。14例深静脉血栓形成患者均为女性，发生率占0.64%（14/2186）。改良根治术后7例，新辅助化疗期间（TEC方案）4例（其中1例为PICC置管者），术后辅助化疗期间2例，内分泌治疗1例；发生部位双下肢2例，左下肢7例，右下肢4例，左上肢1例。均经彩色多普勒检查确诊。
2临床表现
多突然发病，表现为患侧肢体水肿、持续性疼痛、肿胀、皮肤温度增高，严重者呈青紫色。部分症状不明显。本组有1例患者出现胸闷、胸痛、呼吸困难。
3结果
1例PICC置管的患者经拔管后给予抗凝、抗感染后痊愈。12例术后患者经过给予溶栓、抗凝治疗后痊愈。1例新辅助化疗患者出现胸闷、胸痛、呼吸困难，经抢救无效死亡，后考虑并发肺栓塞。
4讨论
4.1血栓形成发病机制
4.1.1血管壁损伤肿瘤细胞生长可直接浸润破坏血管壁或压迫血管使血管内皮细胞损伤并释放促凝物质。另外，组织缺氧、放化疗、手术、介入治疗亦可损伤血管内皮细胞。
4.1.2血液高凝状态恶性肿瘤可产生和释放一些物质，如组织蛋白酶B、胞质囊泡、二磷酸腺苷ADP、血小板膜糖蛋白，致使血小板聚集与粘附。此外，还可通过合成释放组织因子促凝物质、黏液蛋白、癌促凝物质、V因子受体活化凝血系统产生凝血酶。另外一方面，恶性肿瘤患者血浆中抗凝系统重要因子蛋白S、蛋白C、血栓调节蛋白及抗凝血酶Ⅲ都明显下降，使血液呈高凝状态。
4.1.3血流淤滞恶性肿瘤患者长期卧床，活动减少，肢体肌肉松弛可致血流减慢停滞。肿瘤及淋巴结压迫血管引起血流变慢、涡流形成。这些因素致使血液中活化的凝血因子消除减慢、血小板活化聚集、内皮细胞缺氧受损，导致血液黏滞度增加。
4.2血栓形成高危因素
4.2.1患者本身因素性别、年龄、以前有深静脉血栓形成/肺栓塞病史、静脉曲张、肥胖、制动史（大于72小时）、严重COPD等基础内科病。年龄越大发生血栓风险越高。高龄（大于70岁）、女性、肥胖（体重指数大于30）是形成下肢深静脉血栓的主要危险因素。本组有1例患者曾有脑梗病史，1例为终止妊娠后，1例有下肢静脉曲张，2例高龄伴高血压，6例BMI25.5-33.3。
4.2.2肿瘤治疗相关因素化疗：化疗药物本身可引起血管内皮损伤，从而启动内皮促凝机制。可抑制血管生成。亦可降低抗凝物质如蛋白S、蛋白C水平。化疗药物杀死肿瘤细胞后，后者可释放促凝物质和炎症细胞因子。因此，可促进或加重血栓形成的发生。化疗患者发生静脉血栓栓塞的概率是普通人群的2-6倍[2]。本组有6例发生在化疗期间，术前4例均为TEC方案、术后2例中有1例为CEF方案、1例TEC方案，在含紫杉类方案中均常规给予地塞米松7.5mgBid×3天预防过敏反应，且有不同程度的中重度贫血，严重者用了促红细胞生成素。手术治疗：术后患者长期卧床、活动减少、使血流瘀滞。手术可致血管内皮下TF暴露，促凝活性细胞因子释放。术中对肌肉、组织牵拉、压迫及器械的损伤激活凝血机制，麻醉使周围血管扩张肌肉麻痹、静脉回血减少，术后止血药物的应用。有报道称，接受手术的肿瘤患者比非手术肿瘤患者血栓症的发病率高3倍[3]。放疗：放疗可直接损伤血管内皮，亦可导致肿瘤细胞释放促凝炎性细胞因子。Schreiber等[4]报道了放疗引起腋静脉和锁骨下静脉栓塞的病例。中心静脉置管：导管可直接损伤血管内皮、导管局部血流状态有所改变均可引起血栓发生。中心静脉置管的患者血栓症的发生率达50%。本组有1例PICC置管者1个月后管周出现红肿热痛，考虑深静脉感染，后发现血栓形成。内分泌治疗：三苯氧胺可降低患者蛋白C和抗凝血酶的水平。本组有1例术后化疗后口服三苯氧胺26个月时出现下肢疼痛，行彩超检查发现血栓。甲羟孕酮能够使Ⅶ因子、纤维蛋白原和部分活化凝血酶原时间（APTT）降低。这些因素均可能引起血栓发生。
4.2.3其他凝血因子ⅤLeiden突变者出现活化蛋白C抵抗；凝血酶原基因G20210A突变者伴凝血酶升高，亦是肿瘤患者血栓形成的危险因素。其他药物如地塞米松、红细胞刺激药物、贝伐单抗等。本组TEC方案化疗者均用过地塞米松，部分用过促红细胞生成素。
4.3诊断病史、临床症状及体征加影像学检查。彩色多普勒超声检查是一项敏感又特异的无创伤性检查，可作为诊断下肢静脉血栓病的首选方法。有报道，彩色多普勒对中央型深静脉血栓形成灵敏度和特异性均超过90%，能准确做出诊断。但对周围型的准确性较差，平均灵敏度约为70%。静脉造影为有创检查，需要一定的设备、专业的技术，还有一定的禁忌，并且可有高达20%的失败率。另外，常用的还有一项实验室检查，那就是D-二聚体。血浆D-二聚体是交联纤维蛋白特异性降解产物，对深静脉血栓形成有很高的灵敏性。血中D-二聚体含量的变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。对有肢体肿胀或疼痛表现患者如同时伴有D-二聚体升高则应高度怀疑深静脉血栓形成，需彩超进一步确诊。有些血栓患者因血栓量小，可无D-二聚体升高。D-二聚体可有效地排除深静脉血栓形成的可能性，并可及时预测深静脉血栓形成。
4.4治疗一般方法：卧床休息，抬高患肢，制动，勿按捏，告知家属血栓脱落致肺栓塞风险。
4.4.1溶栓法应用尿激酶或重组链激酶。尿激酶20万U加入5%葡萄糖注射液500ml静脉滴注1次/日，10-20日；重组链激酶50万IU加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注1次/日，3-5日。
4.4.2抗凝法疗程半年左右。低分子量肝素5000IU皮下注射1次/日，5-7天为一疗程，定期复查凝血功能，如果INR大于1，可停用肝素。然后改用华法林口服1片/次。将INR控制于2-3，注意出血风险。
4.4.3祛聚法给予低分子右旋糖苷、血塞通片、疏血通片、丹参片等。
4.4.4对症治疗。
4.5预防多吃水果和富含纤维的疏菜，多饮水。对有高危因素患者每天用1次低分子肝素持续7天较多次普通肝素注射更为有效和安全。如需长期输液或经静脉途径给药者应避免在同一部位、同一静脉反复穿刺。如果有高血脂、血液黏稠者在术中给予低分子量右旋糖苷静滴。尽可能缩短手术时间，术后尽可能早期下床活动，同时穿弹力袜或应用弹力绷带加压包扎下肢。术中、术后保持水电解质平衡。手术前、后应用化疗药物时，注意应用保护血管的药物，减轻化疗药对血管的刺激作用。
总之，恶性肿瘤患者在治疗过程中可并发血栓形成，和一般人群相比，恶性肿瘤者发生静脉血栓的危险性将提高4-6倍。对有高危因素者应高度重视，防患于未然。以预防为主，做到早发现、早诊断、早治疗。而怎样制定一个最佳预防血栓形成的方案仍有待于进一步探索。
参考文献
[1]雷秋模.实用乳腺病学[M].北京：人民军医出版社，2012，9：5.
[2]Khorana AA，Francis CW，Ryan CK，et al.Tissue factor，angiogenesis and thrombosis in pancreatic cancer[J].J Clin Oncol，2006，24（18）：4001.
[3]Falanga A，Zacharski L.Deep vein thrombosis in cancer；the scale of the problem and approaches to management.Ann Oncol，2005，16（5）：696-701.
[4]Paskauskas S，Pundzius J，Barauskas G.Venous thromboembolism and prophylaxis in cancer patients[J].Medicine（Kaunas），2008，44（3）：175-181.