局部复发鼻咽癌临床研究进展
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摘要：鼻咽癌（NPC）是我国最常见的头颈部肿瘤，在病理学、流行病学、临床特征、对放化疗的敏感性等各个方面均有其独特的表现，在亚洲尤以我国南方最为常见，全球发病率为0.5～20/10万[1]。
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2012）12-0027-03
鼻咽癌（NPC）是我国最常见的头颈部肿瘤，在病理学、流行病学、临床特征、对放化疗的敏感性等各个方面均有其独特的表现，在亚洲尤以我国南方最为常见，全球发病率为0.5～20/10万[1]。
1鼻咽癌的诊断
1.1影像学诊断。CT是诊断鼻咽癌的主要诊断手段之一，其在评价患者鼻咽癌侵袭方面较准确，显示骨皮质和骨质破坏的程度方面较清晰，并且由于价格低廉，应用广泛，是鼻咽癌诊断常用的检查方法。CT具有较高的组织密度分辨力，能够比较清晰的显示咽旁间隙、鼻咽腔及颌面深部软组织间隙，可以准确的检查到鼻咽癌侵犯的部位、程度，为诊断提供可靠的参数。尤其是CT在检查颅底部时显示的效果较好，如果颅底部受侵，其颅底骨质溶骨性和成骨性均可能会破坏，并且引起颅神经受侵，导致头痛和颅神经麻痹。另外颅神经的受累要通过颅底骨质、颅底自然孔道的破坏，CT在此方面显示优于阴阳性的诊断。CT具有较高的组织密度分辨力，能清晰显示鼻咽腔及咽旁间隙等颌面深部软组织间隙，在明确诊断鼻咽癌的同时，CT扫描又可提供其侵犯的部位、范围及程度。CT对于颅底受侵显示较好，颅底受侵的CT表现多为颅底骨质溶骨性破坏，也可表现为颅底骨质的成骨性破坏。颅底受侵往往常合并颅神经受侵，表现为颅神经麻痹和头痛。CT冠状面扫描对有无颅底侵犯及侵犯的范围、程度有重要参考价值，只有将轴位、冠状位图像紧密结合才能得出准确、客观的结论。CT评价患者颅神经的受累要通过颅底骨质、颅底自然孔道的破坏。CT显示骨皮质优于+，-，显示骨质破坏的范围较清晰，并且由于CT价格低廉，应用广泛.因此在鼻咽癌诊断中仍然是常用的检查方法之一[2]。
1.2PET-CT。近年来的鼻咽癌临床诊断中PET-CT渐渐发挥越来越重要的作用。研究发现[2]，用PET-CT诊断复发鼻咽癌，敏感性达88.9%，特异性达80%。Kao等以活检为标准，结果表明PET-CT诊断的结果均明显高于CT和SPECT的检出率。
1.3病理诊断。鼻咽癌属于软组织肉瘤，其瘤细胞丰富，分化低，异型性，核分裂活跃和出现病理性核分裂象，有较明显的坏死、出血、间质黏液变。病理学上鼻咽癌分为角化型鳞状细胞癌（Ⅰ型）和非角化型癌（Ⅱ型）两种，Ⅱ型有分化型（ⅡA）和未分化型癌（ⅡB）两个亚型，其中Ⅱ型组织上大多数是未分化癌，局部易出现晚期病变和远处转移。
1.4分子生物学诊断。近年来，随着分子生物学技术的不断发展，鼻咽癌的病毒学和遗传学研究从分子水平对涉及细胞凋亡、细胞周期和细胞分化的基因及信号传导通路等，其中具有主要诊断意义的有以下几种：
（1）肿瘤转移抑制基因：肿瘤转移抑制基因（MSG）能抑制肿瘤细胞的转移，但不影响原发肿瘤的生长，同时转移抑制基因编码的蛋白参与高度保守的信号传递途径，影响肿瘤转移细胞对生长因子、细胞因子和细胞应激的反应。其中nm23-H1 nm23-H1基因是多种肿瘤的转移抑制基因之一，二者编码蛋白与二磷酸核苷激酶（NDPK）的氨基酸序列具有高度同源性，并能影响细胞增殖、分化及转移。有研究表明，nm23-H1基因的表达与Ⅱ、Ⅲ期鼻咽癌的远处转移和生存时间有关，即nm23-H1阴性表达者癌细胞的侵袭、转移能力较强，恶性程度高，易早期发生转移。可见，nm23-H1的表达还与鼻咽癌的早发转移及远处转移有关。
（2）VEGF-C VEGF-C在肿瘤血管生成的环节中，以旁分泌或自分泌的形式，与血管内皮细胞上的受体结合，促进血管新生，影响肿瘤的生长与转移。因此提示VEGF-C在鼻咽癌的表达可能在鼻咽癌淋巴结转移、复发及预后的预测方面有一定的意义，同时化学修饰的VEGF siRNA可有效抑制VEGF的表达，进而抑制鼻咽癌的转移。
（3）EB病毒感染。流行病学、免疫学和分子生物学资料表明[3]，在鼻咽癌高发地区，几乎100%的未分化和低分化的鳞状细胞癌患者都能检测到EBV的感染。同时在鼻咽癌患者的EBER、EBV核抗原1（EBNA 1）基因、潜伏膜蛋白1（LMP1）基因和LMP2均明显增高。研究表明鼻咽原发肿瘤组织和血浆EBV DNA进行测序的基因序列基本一致，提示血浆中的EBV DNA可能是来源于整合了EBV的鼻咽癌细胞，对筛选高危患者进行后续治疗及密切随访有重要的指导意义。
2鼻咽癌复发的原因
放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方法，但是鼻咽癌由于生物学特性因素、临床分期因素和治疗技术因素等，导致放射治疗后复发的可能几率增加。其主要原因有以下几点：
2.1临床分期诊断与鼻咽癌复发。由于临床分期不能及时准确的诊断鼻咽癌淋巴转移的患者，导致不能及时给予根治剂量照射，无法有效的控制淋巴转移，导致鼻咽癌复发。另一方面临床分期晚的患者肿瘤体积较大，常规的根治剂量很难杀灭所有癌细胞，从而可能引起鼻咽癌的复发。Sze[4]等分析了308例有MRI资料表明，每增加1cm3的体积，局部失败概率增加1%，进一步印证了肿瘤体积是影响鼻咽癌复发一个重要独立预后因素。
2.2照射技术的不足引起鼻咽癌复发。由于照射技术的原因限制了照射靶区全覆盖或遗漏靶区设计不合理导致鼻咽癌的复发。在计划设计时，为了保护鼻咽周围的重要器官，同时由于机器条件和照射技术的限制，使亚临床病灶甚至原发灶覆盖的范围不够或剂量不足，造成靶区的“边缘复发”。汤轶强[5]等对5例复发者进行剂量学分析，发现4例为野外或野边缘复发，仅1例野内复发，提示靶区勾画范围不足，是导致局部复发的原因之一。另外研究表明[6]常规放疗中采用面颈分野治疗以导致颈动脉鞘区复发和岩尖、岩骨和中耳区域复发。另外由于对骨质吸收射线的掌握不足，而造成颅底靶区剂量的衰减，实际剂量较等中心点低11.1%左右，低剂量区主要位于蝶窦底壁、斜坡、破裂孔、卵圆孔、岩骨等，从而导致颅底区域未能达到根治剂量，成为鼻咽癌放疗后复发的一个主要部位。
3治疗
近几年发展为放射治疗与化疗相结合，其具有适形性好，剂量计算快速、精确，计划评估准确、方便等优点。早期（Ⅰ、Ⅱ期）鼻咽癌患者治疗后大部分可获得长期生存，但是鼻咽部位置隐蔽，患者常无明显的症状，早期诊断、早期治疗的比例低，确诊患者中70%已为中晚期，Ⅲ、Ⅳ鼻咽癌患者期患者单纯放疗复发率及远处转移率均很高，5年生存率较低，采用放化疗结合的综合治疗方式已经渐渐成为标准治疗方法。目前放疗和化疗相结合的模式主要有以下几种：
3.1新辅助化疗。虽然在一些新助化疗+放疗与单纯放疗比较的Ⅲ期随机研究中，在总生存率的提高方面差异均无显著性。但是在早期新辅助化疗的Ⅱ期临床研究表明患者的耐受性及治疗的顺应性均较好，且局控率可达72%～100%。
3.2同期放化疗。放疗和化疗同时进行，研究表明在鼻咽癌的头颈部肿瘤治疗中使用含铂类的同期放化疗方案可取得较好的疗效。中山大学肿瘤防治中心张力[7]等进行的Ⅲ期临床实验显示同期放化疗较单纯常规放疗组可显著提高局部晚期患者的2年总生存率，无复发生存率和无远处转移生存率（100%vs77%，P=0.01；96%vs83%，P=0.02；92%vs80%，P=0.02）[8，9]。
3.3新辅助化疗+同期放化疗。香港Lee等对348例Ⅲ/Ⅳ期患者采用“3程DDP同期放化疗+3程PF（DDP+5-Fu）辅助化疗”方案，结果表明，放化疗组3年局控率显著提高（92%vs82%），3年PFS提高了10%（72%vs62%）[10，11]。
除此之外，靶向治疗作为一种新兴生物靶点治疗手段已在全身各种癌瘤治疗上取得了明显的疗效，但其推广使用有待于进一步扩大病例，进行深入探讨。
4术后镇痛
鼻咽部是人体呼吸运动、吞咽运动的重要途径，当鼻咽癌进行手术时，其术后疼痛和鼻腔填塞之后张口呼吸都会可能给患者带来不适感觉，严重者可能因为疼痛影响呼吸、睡眠及日常生活，造成患者心理情绪异常变化，进而影响整个鼻咽癌手术治疗的效果。鼻咽癌手术范围相对较小，但是由于其特殊的解剖结构，术后创面无法缝合，大多是通过纱条填塞进行压迫止血，容易造成局部组织缺血和缺氧，炎性分泌物增加，炎性介质和细胞因子会刺激鼻腔内神经纤维，提高机体疼痛的敏感性，同时填塞物会加重对于鼻咽癌患者呼吸功能和吞咽功能的影响[12，13]。①鼻咽癌术前术后对患者进行鼻腔手术疼痛的宣教工作：术前向患者耐心讲解手术的大致过程，消除患者对于手术的疑虑和担忧，提前做好预防疼痛的心理准备，同时又能正确的面对手术带来的疼痛。术后帮助患者提高对于疼痛原因的认识，并非治疗效果不好，而是手术创伤后，伤口无法缝合带来的短暂性、间歇性的疼痛，淡化患者对于疼痛的感知程度。②术前做好呼吸训练：由于鼻腔是呼吸和吞咽的重要渠道，术前教会患者进行缩唇腹式呼吸训练，鼓励患者在练习时进行经口呼吸的同时饮水和进食，进而减少术后对于鼻腔手术的不适应，和对于鼻腔填塞物的敏感程度，提高患者适应能力。③加强安放：术后患者保持半坐卧位
姿势，一般抬高床头15-30°，促进鼻咽部肌肉放松，缓解头部过度充血，更加利于分泌物引流，减少分泌物炎性成分对于伤口的刺激，缓解术后的胀痛感。④对于疼痛过度敏感的患者给予预防性措施：术前针对性的应用阿片类镇痛药物，延长术后第一种镇痛剂的作用时间，预防性给药注意所需要的剂量要注意药量的控制，少于剧烈疼痛时的药量。⑤预防性的物理措施：术后24h给患者进行鼻部和额部冷敷，减少毛细血管的通透性，缓解鼻腔组织胀痛，降低神经纤维的敏感性，缓解疼痛。
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