阿尔茨海默症治疗药物临床应用研究

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【摘要】 目前临床AD治疗药物主要基于疾病相关的神经递质紊乱,具有一定的症状改善效果。主要对临床应用的各类药物的适应证、效力、长期治疗效果、不良反应、联合用药等进行比较分析,并探讨合理的临床用药策略。

【关键词】 阿尔茨海默氏症;治疗药物;临床应用;不良反应;长期治疗效果

阿尔茨海默症(AD)是一类最常见的老年痴呆,最初是轻度认知障碍,后逐渐发展为严重缺陷,直至严重痴呆。不同阶段的临床症状各有不同,包括认知和记忆问题、社会行为障碍、个性和性格改变等[1]。目前AD发病机制尚未完全清楚,可能与脑内多种神经递质,如乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等水平紊乱有关,目前临床广泛应用的美金刚、多奈哌齐等药物临床疗效方面仍存在争议。

1 阿尔茨海默症临床治疗药物及适应证

乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前主要的AD治疗药物,已有四类AChEI通过了FDA批准。他克林是全球范围内获准治疗AD的第一个药物,但因较大的副反应和肝毒性,临床已极少应用;多奈哌齐(安理申,1997年)被批准用于治疗轻度、中度、严重痴呆,最新研究发现低、高剂量药物治疗后具有类似的认知功能改善效果;利凡斯的明(艾斯能,2000年)具有乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱脂酶(BuChE)双重抑制效果,不通过肝脏代谢,用于治疗轻度、中度痴呆及相关帕金森氏症,有研究指出高剂量药物治疗效果更好[2];加兰他敏(Reminyl,2001年)除乙酰胆碱酯酶抑制活性外,还具有丁酰胆碱脂酶调节活性,治疗轻至中度痴呆患者,临床有效率为50%~60%[3,4]。

2002年第一类N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDA拮抗剂)美金刚获批用于AD治疗,通过减缓兴奋性神经递质谷氨酸的传递,降低对神经细胞的过度持续兴奋毒、发挥神经细胞保护作用[5],相关研究表明美金刚治疗中至重度AD较轻度AD更有效,不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善有益,而且能够适度改善认知功能,耐受性更好[2]。

2 阿尔茨海默症药物临床评价

2.1 几类AD药物效力对比性分析 目前尚无双盲的平行试验对比几类AD治疗药物的效力和效果,仅有几例开放性的平行实验报道[3]。一项为期52周的临床研究中,多奈哌齐和加兰他敏在稳定病情、改善行为和功能状态方面无显著差异,而在12周的评估中,多奈哌齐却表现出更好的认知功能改善效果和临床满意度。关于多奈哌齐和利凡斯的明的临床研究仅有12周,两类药物都具有类似的症状改善效果,但多奈哌齐具有更好的临床医生和护理人员满意度[3]。最近在意大利进行了一项多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明三类药物临床效果的前瞻性比较,对938例轻至中度AD患者进行追踪观察,在治疗36周后,发现各类药物对认知功能和各种参数的改善效果无显着差异[6]。

另有学者在蛋白水平上进行各类药物的比较,为期13周的临床研究发现,利凡斯的明组AChE活性显著下降42.6%、AChE蛋白水平下降9.3%,BuChE活性显著下降45.6%、BuChE蛋白水平下降21.8%;加兰他敏组AChE活性下降2.1%、BuChE活性下降0.5%,但是AChE 和BuChE蛋白水平分别增加51.2%和10.5%;多奈哌齐组AChE和BuChE活性分别增加11.8%、2.8%,AChE和BuChE蛋白水平分别增加215.2%和0.4%。这反应了各类药物药理学方面的差异,表明利凡斯的明可持续抑制AChE、BuChE活性,而多奈哌齐、加兰他敏不能抑制BuChE活性,并伴随脑脊液中AChE 蛋白水平的增加[7]。

2.2 长期治疗效果评估 之前大量研究已证实:多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明治疗6个月,甚至12个月,均可一定程度改善患者认知功能、功能状态和行为功能[8]。最新一项为期2年的临床研究,评估了多奈哌齐对轻至中度AD患者的疗效,49%参与者(标准化细微精神状态检查指数SMMSE为10~18)随机的接受多奈哌齐治疗,两年后对比于安慰剂组,多奈哌齐组在延缓疾病进程方面无显著差异,但多奈哌齐可显著改善认知功能和功能状态,SMMSE指数平均增加0.8%。Raskind[8]报道:平均SMMSE指数为19.7的患者,包括部分中-重度症状患者,经加兰他敏持续治疗36个月后,认知功能下降速度显著减慢,表明加兰他敏的认知改善至少持续36个月。

Rountree等[9]对651名AD患者追踪调查20年后,并评估相关疾病进展,发现持续的药物治疗(AChEI或美金刚)对延缓疾病进展具有积极影响,该影响强度在临床上具有重要意义,甚至中晚期患者也发现类似的积极治疗效果。

2.3 药物不良反应分析 几类胆碱酯酶抑制剂可引起心动过缓和晕厥症状,并可能导致永久性心脏起搏器植入,为了评估AChEI和晕厥相关症状之间的关联,研究人员进行了为期两年的调查研究,研究对象包括19803例接受胆碱酯酶抑制剂治疗的社区居住型AD患者和61499例未使用该类药物的对照老年人,与对照组相比,接受胆碱酯酶抑制剂治疗的患者因晕厥就医的比率大大增加,晕厥相关疾病的发生频率也大大增加,包括到医院探访的心动过缓、永久性起搏器植入和髋部骨折[10]。相关平行对照研究,并未发现多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明在不良反应方面的差异。间接的安慰剂对照试验表明他克林比多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明、美金刚。具有更高的肝毒性风险[3]。

WHO国际药物监测合作中心在评估1784名美金刚治疗组和1595组安慰剂组后,发现不良反应的总体概率方面美金刚与安慰剂无显著差异,美金刚组最常发生的不良事件为头晕(6.3%对5.6%)、头痛(5.2%对3.9%)、便秘(4.6%对2.6%)、嗜睡(3.4%对2.2%)和高血压(4.1%对2.8%)[11]。有研究进一步提示对比于AChEI,美金刚药物的安全性和耐受性更好[12]。

3 联合用药分析

在一项为期30个月研究中,对比于只服用AChEI或未接受治疗的患者,接受AChEI、美金刚联合治疗的AD患者认知功能和功能状态下降速度减慢[9];另外一项为期7个月的研究表明也证实美金刚联合使用多奈哌齐后,用药效果好于安慰剂加多奈哌齐组。

为治疗AD患者并发症和不良反应,可能会同时服用其他类药物。联合用药时,美金刚可以增强抗帕金森药物左旋多巴、多巴胺抑制剂的治疗效果,但巴比妥类、神经镇静药的治疗效果却下降;美金刚与其他作用于NMDA受体的药物(如金刚烷胺、氯胺酮)联合使用时会增加药物性精神病的发病几率。此外,研究指出多奈哌齐、利凡斯的明不与其他抗胆碱能药物西米替丁、氟西汀相互干扰;但加兰他敏国外药品说明书却提示其可能与地高辛、β-受体阻断剂相互作用。因此目前需要深入的临床研究来评估几类AD治疗药物与其他药物的联合使用的治疗效果和不良反应[12]。

4 讨论

目前关于临床合理的AD药物使用策略仍不清楚,不同地区、医生有不同的见解,比如在患者病情发展到严重阶段,是同时使用胆碱类药物和美金刚,还是只使用美金刚。目前一项涉及15个中心的双盲、随机的安慰剂对照实验项目(DOMINO-AD)正在进行之中,该项目计划为期三年,旨在提供准确的数据以供最佳治疗策略的制定,保证在疾病转换的关键点(如中度转化为重度)为患者提供恰当的药物治疗[8]。此外为实现最佳的治疗依从性,在选择治疗药物时应考虑药物的安全性和耐受性,从而达到最佳的治疗效果。

参 考 文 献

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