甲磺酸多沙唑嗪片制剂处方工艺探讨

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[摘要] 目的：筛选甲磺酸多沙唑嗪片的最佳处方组成。方法：通过全面考察市售品外观，崩解时限，溶出度，溶出曲线，含量测定等，了解该产品的特征；以市售品上述指标为依据，以片剂外观、可压性、崩解时限、溶出度为基本指标进行处方筛选。结果：最佳处方组成为每片含甲磺酸多沙唑嗪2.43 mg（相当于多沙唑嗪2 mg），乳糖75 mg，微晶纤维素45 mg，羧甲基淀粉钠7 mg，10%PVPk30乙醇溶液（50%）100 mg，吐温0.03 g，硬脂酸镁1.2 mg。结论：采用本处方及工艺制得的甲磺酸多沙唑嗪片溶出度符合中国药典要求，与市售甲磺酸多沙唑嗪片相似，且制备工艺简单，适于工业化生产。

[关键词] 甲磺酸多沙唑嗪片；处方；含量；溶出度

[中图分类号] R943 [文献标识码] B[文章编号] 1674-4721（2011）01（b）-120-04

Prescription and technology research of mesylate doxazosin tablets

JIANG Yuping

(The People's Hospital of Danyang City, Jiangsu Province, Danyang 212300, China)

[Abstract] Objective: To screen mesylate tablets doxazosin composed of the best prescription. Methods: Goods sold through the appearance of a comprehensive study, disintegration, dissolution, dissolution curve, determination and so on, to understand the characteristics of the product; to market products based on the above-mentioned indicators, the appearance of a tablet can be pressure, the collapse of time dissolution of the basic indicators for the screening prescription. Results: The best prescription for every film with the composition of mesylate doxazosin 2.43 mg (equivalent to doxazosin 2 mg), lactose 75 mg, microcrystalline cellulose 45 mg, carboxymethyl starch sodium 7 mg, 10% PVPk30 ethanol solution (50%) 100 mg, Twain 0.03 g, magnesium stearate 1.2 mg. Conclusion: The use of the prescription and technology obtained mesylate doxazosin tablet dissolution requirements in line with the Chinese Pharmacopoeia, and the market mesylate doxazosin film similar to the preparation process is simple and suitable for industrial manufacture.

[Key words] Mesylate doxazosin tablets; Prescription; Content; Dissolution

甲磺酸多沙唑嗪（doxazosin mesylate）的化学名为1-（4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基）-4-（1，4-苯骈二恶烷-2-甲酰基）哌嗪甲磺酸盐。分子式为C23H25N5O5・CH3SO3H，分子量为547.59。甲磺酸多沙唑嗪片是长效α1受体阻滞剂，有明显的降压和降脂作用，且对缓解良性前列腺肥大症状效果明显。已被FDA批准作为治疗高血压的一线药物。该药的特点是[1]：①对α1受体选择性强。②半衰期长，为9 h，可qd服药。③无首剂效应（首次服药较少引起低血压）。④长期使用不产生耐药性，与其他抗高血压药不产生交叉耐药性。⑤不引起反射性心动过速，不影响肾血流量，不增加肾素分泌。

1 甲磺酸多沙唑嗪片的制备

1.1制备供试品

1.1.1 将甲磺酸多沙唑嗪粉碎过120目筛，其他辅料过100目筛,备用；配制10%PVPK30乙醇溶液（50%），并加入0.03 g吐温80，摇匀，备用。

1.1.2 称取处方量的甲磺酸多沙唑嗪2.0 g(以多沙唑嗪计)、乳糖75 g、羧甲基淀粉钠7 g，混合20 min；再称取处方量的微晶纤维素45 g，与上述混粉混合20 min；加入上述溶液作黏合剂制软材；将软材过20目筛制颗粒；湿颗粒于55~60℃干燥2 h；将烘干的颗粒取出，过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁1.2 g进行总混10 min。

1.1.3 压片：取适量总混后混粉测定中间体含量，确定片重，直径7.5 mm浅凹冲头压片，片剂硬度控制7~10 kgf。

1.2辅料在处方中的作用

见表1。

2处方依据及市售品评价

2.1处方依据

通过全面考察市售品外观，崩解时限，溶出度，溶出曲线，含量测定等，了解该产品的特征；以市售品上述指标为依据，以片剂外观、可压性、崩解时限、溶出度为基本指标进行处方筛选。

2.2 检测市售品的溶出曲线及均一性

精密称取105℃干燥至恒重的甲磺酸多沙唑嗪对照品24.3 mg（相当于多沙唑嗪20 mg），先用少量甲醇溶解后，加入0.1 mol/L盐酸定容至100 ml，分别精密吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 ml至500 ml容量瓶中，用0.1 mol/L盐酸稀释至刻度，于245 nm波长处测定吸收度，以对照品浓度C与吸收度A进行线性回归[2]，得回归方程A=7.80C+0.002 3（r=0.998 7，n=6）。

参照中国药典（2005版）溶出度测定法第一法[3]，以（37±0.5）℃、0.1 mol/L盐酸溶液1 000 ml为溶出介质，转速100 r/min，于45 min时通过0.8 μm微孔滤膜取滤液经高效液相色谱仪直接测定出A，代入回归方程计算药物溶出度。见表2。

分析结果：由于市售品崩解时限时间较长，因此分析市售品中崩解剂用量不大，黏合剂用量较大。同时观察，市售品崩解时为匀速散开，未见明显膨胀后散开，分析其可能原因为微晶纤维素用量较乳糖少。

2.3考察市售品的质量指标

见表3。

3处方筛选

以微晶纤维素，乳糖为填充剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂[4]。调整不同辅料的比例，筛选出最佳处方。为尽量保证研制品与市售品安全、有效性一致，笔者在处方筛选时参照市售品“络欣平”。通过全面考察市售品外观，崩解时限，溶出度，溶出曲线，含量测定等，了解该产品的特征；以市售品上述指标为依据，以片剂外观、可压性、崩解时限、溶出度为基本指标进行处方筛选。见表4。

从处方筛选结果可以看出，微晶纤维素与乳糖作为填充剂时所得片剂可压性好，片面光滑，崩解度和溶出度均较好。用50%乙醇制软材颗粒比较疏松，细粉较多，流动性较差，可压性较差；选择10%PVPK30乙醇溶液（50%）制软材颗粒较紧，流动性好，可压性较好，溶出均一性较好[5]。因此，选择10% PVPK30乙醇溶液（50%）作为黏合剂。加入少量十二烷基硫酸钠及吐温80后，溶出度可增加。因此，从安全性角度考虑，选择非离子表面活性剂吐温80作为本品处方辅料。结果见表5，处方8为最佳处方。

结论：该处方与市售品比较f2因子大于50，因此确定与市售甲磺酸多沙唑嗪片“络欣平”相似。

4 制剂初步稳定性影响因素实验

4.1 仪器、试药及色谱条件

仪器：SHIMADZU LC-10ATvp泵SHIMADZU SPD-10Avp检测器。色谱工作站：N2000色谱工作站。色谱柱：Shim-pack VP ODS（5 μm，4.6 mm×200 mm）。色谱条件：甲醇-水-二乙胺（50:50:0.1，用磷酸调节pH值至3.0）。试药：甲醇（色谱纯）、冰醋酸（分析纯）、二乙胺（分析纯）、水（自制）。

4.2 流动相选择

参照甲磺酸多沙唑嗪片质量标准“含量测定”项下研究，以流动相1：甲醇-水-冰醋酸-二乙胺（700∶300∶10∶0.2）为流动相，以甲醇溶解样品。结果，主峰保留时间短，溶剂峰与主峰有干扰。以流动相溶解样品。结果，主峰保留时间短，但是峰形及分离度较好[6]。调整流动相比例，参照甲磺酸多沙唑嗪原料质量标准（标准号：YBH08982004）“有关物质”项下研究，以流动相2：甲醇-水-二乙胺（50∶50∶0.1，用磷酸调节pH值至2.0）为流动相，结果，主峰分离度好，峰形对称。由于该流动相pH值较低，对色谱柱损伤较大。因此，继续调整流动相，流动相3：甲醇-水-二乙胺（50∶50∶0.1，用磷酸调节pH值至3.0），结果，主峰分离度好，峰形对称。因此，选择甲醇-水-二乙胺（50∶50∶0.1），用磷酸调节pH值至3.0为流动相。试验结果见表6和图1。

4.3检测波长确定

参照甲磺酸多沙唑嗪原料药质量标准（标准号：YBH0898

2004）“有关物质”项下研究，结果，检测波长定为245 nm。

4.4辅料干扰性试验

取处方量辅料约130 mg，置10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，结果，辅料对本品的有关物质测定没有干扰。

5生产工艺筛选

5.1 原、辅料混合时间的考察

分别取甲磺酸多沙唑嗪、乳糖、羧甲基淀粉钠适量置三维混合器中混匀，分别于样品5个不同部位、不同混合时间点取样，通过含量均一性评价原、辅料最佳混合时间，结果见表7。

分别取甲磺酸多沙唑嗪、乳糖、羧甲基淀粉钠适量置三维混合器中混匀20 min，再称取处方比例量的微晶纤维素，与上述混粉混合，分别于样品5个不同部位、不同混合时间点取样，考察原、辅料最佳混合时间，结果表8。

5.2 烘干温度及烘干时间考察

分别称取处方量的甲磺酸多沙唑嗪、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合20 min；再称取处方量的微晶纤维素，与上述混粉混合20 min，加入10%PVPK30乙醇溶液（50%），制软材；将软材过20目筛制颗粒；湿颗粒分别于40、50、60℃条件下干燥，考察样品最佳烘干工艺，根据实验结果确定烘干工艺为：在60℃干燥2 h。 见表9。

5.3片剂硬度

按既定处方压片，调节片剂硬度，考察硬度对片剂质量的影响。见表10。

根据试验结果确定片剂硬度在7~10 kgf较为适宜。

6 中试放大及工艺验证

根据既定处方和工艺，笔者对样品进行了3批中试生产，产品的收率较为稳定，产品的质量合格、符合标准。结果见表11。甲磺酸多沙唑嗪片工艺流程见图1。

7 结语

处方筛选结果显示，崩解剂CMS-Na及增溶剂吐温80对甲磺酸多沙唑嗪片的溶出度有显著影响，在试验范围内，加大崩解剂CMS-Na的用量可使片剂溶出度增大。稀释剂乳糖对溶出度的影响不明显。黏合剂对片的硬度，以及颗粒流动性有显著影响，同时加入PVPK30能改善溶出度均一性。

最优处方制备的甲磺酸多沙唑嗪片，溶出度与市售的甲磺酸多沙唑嗪片相似，且制备工艺简单，通过工艺参数考察，同时生产3批样品，本处方及工艺适于工业化大生产。

[参考文献]

[1]谈中茹,张煜,焦青萍,等.甲磺酸多沙唑嗪片治疗轻中度原发性高血压的临床试验研究[J].老年医学与保健,2006,12(1):36-38.

[2]赵志刚,李晔,陈旭,等.健康志愿者单吃口服甲磺酸多沙唑嗪片的耐受性研究[J].中国临床药理学杂志,2003,17(2):96-99.

[3]中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典（2005版）[S].二部.北京:化学工业出版社, 2005:附录XC.

[4]谢平,张毕奎,朱运贵,等.甲磺酸多沙唑嗪片的人体药动学研究[J].中国医院药学杂志,2006,26(8):940-942.

[5]魏月英,林木良,李晓燕.甲磺酸多沙唑嗪热氧降解历程与动力学研究[C].中国科学院上海冶金研究所材料物理与化学(专业)博士论文,2000.

[6]朱九群,何林,孙世明.甲磺酸多沙唑嗪控释片的临床应用研究进展[J].中国新药杂志,2006,15(8):595-597.

（收稿日期：2010-11-18）