高嗜酸性粒细胞增多综合征的靶向治疗进展
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【摘要】 高嗜酸性粒细胞增多综合症（HES）是一组罕见的疾病，以持续嗜酸性粒细胞增多伴相关器官功能损害为特征。有超过50%的HES患者诊断时病因不明，其余的可以分为骨髓增生异常型HES和淋巴细胞变异型HES（L-HES）。伊马替尼的应用提高了HES的疗效。 L-HES与异常T淋巴细胞分泌过量的IL-5有关。IL-5单克隆抗体美泊利单抗已经用于HES的治疗。本文主要综述HES的靶向治疗进展。
【关键词】 高嗜酸性粒细胞增多综合症；靶向治疗
【中图分类号】R435 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）2-0485-01
“高嗜酸性粒细胞增多综合征”（HES）一词于1968年首次提出，用来描述一类以长期嗜酸性粒细胞水平增加及其浸润导致器官损伤为特征的疾病。2005年International Eosinophil Societ会议提出 将HES分为骨髓增殖异常型HES；L-HES；未定义HES等亚型。
嗜酸性粒细胞综合征发生的病理生理机制
两种机制可能导致HES的发生：造血干细胞突变导致髓系祖细胞突变或是异常T淋巴细胞导致嗜酸性粒细胞生长因子的过度表达。
染色体q12中段的丢失导致基因FIP1L1和 PDGFRA的融合，该融合基因编码的FIP1LI-PDGFRA （F/P）蛋白表现出持续的酪氨酸激酶活性。（F/P）融合基因诱导疾病发生的证据如下：1、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗成功的F/P阳性的HES患者F/P可转阴。2、向小鼠造血干细胞转染F/P融合基因可以导致其不依赖生长因子的存活 。3、急性嗜酸性粒细胞白血病患者的白血病细胞株表达F/P融合基因。已经报道的HES患者中，表达F/P融合基因的约占到17%到56%。
在L-HES中，异常T淋巴细胞产生的嗜酸性粒细胞生长因子促进嗜酸性粒细胞祖细胞的分化和成熟并延长嗜酸性粒细胞的生存期，从而导致非克隆性高嗜酸性粒细胞综合征。大约四分之一的HES患者表达异常T淋巴细胞。致病性T淋巴细胞表达异常的细胞标记如 CD3-CD4+，CD3+CD4-CD8-或 CD4+CD7-，均可产生IL-5。
伊马替尼 伊马替尼一种是磺胺类似物，可以阻断具有酪氨酸激酶活性基因如血小板源生长因子受体（PDGFR） ，BCR/ABL或KIT。某对常规治疗药物耐药的HES患者，每天给予100mg伊马替尼治疗35天后，患者嗜酸性粒细胞降为零。另1耐药HES患者，经过14天的伊马替尼治疗后其血象完全缓解，相关症状完全消失。在1个有11名HES患者参加的伊马替尼治疗的临床实验中，10名患者获得完全缓解，9名患者的治疗效果持续至少3个月[1]。该研究首次发现了融合基因FIP1L1-PDGFRA是伊马替尼治疗的靶点，并检测到该融合基因的变异是伊马替尼耐药的原因[1]。FIP1L1/PDGFRA阴性的HES患者中，伊马替尼的疗效不确定：完全有效，部分有效及完全无效的均有报道[1]。
美泊利单抗 美泊利单抗是一种小鼠单克隆抗IL-5抗体。首位应用美泊利单抗治疗的HES患者，经过三周治疗后，其嗜酸性粒细胞，白介素-5水平及器官相关的症状明显缓解，但是在停药后出现了嗜酸性粒细胞数量反弹 。在随后的临床案例报道中包括3个F/P阴性皮质类固醇激素抵抗的HES患者，他们接受每两周一次750mg 美泊利单抗的治疗，临床症状和血象都有了明显改善，三名患者中有2名患者疾病出现反弹。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验在85名F/P阴性的HES患者中进行，患者接受每天（20-60）mg泼尼松，同时给予每4周一次美泊利单抗750mg共36周。美泊利单抗的患者组中有84%的患者达到治疗目标（强的松剂量≤10毫克/天并持续≥8周）而安慰剂组只有43%的达到治疗目标。95%的美泊利单抗组患者达到外周血嗜酸性粒细胞计数的小于600/μl持续≥8周的治疗效果，而安慰剂组患者仅有45%。
阿来组单抗 CD52是表达在人类嗜酸性粒细胞表面的一种膜蛋白。阿来组单抗是人源化抗-CD52单克隆抗体，最初应用在3名对传统疗法及伊马替尼耐药的HES患者中，阿来组单抗治疗后出现持续的血液学和临床缓解。9例曾接受常规疗法和各种酪氨酸激酶抑制剂的F/P阴性HES患者，接受每周三次皮下或是静脉30mg或是10mg阿来组单抗；在治疗的前4周8例患者达到血液学完全缓解，阿来组单抗停药3.5周后有5名患者发生了疾病复发。在另1有11名进展期HES/CEL患者接受阿来组单抗治疗的研究中，这些患者先给予逐渐升级的药物剂量（（5、10、30毫克静脉注射1-3天）后，给予耐受剂量每周3次共12个剂量。完全的血液学缓解的患者给予每周一次的维持剂量。在经过平均两周的治疗后，10患者（91%）获得完全血液学缓解，并且持续平均三个月。在可以评价的7例患者中，有4例患者骨髓异常嗜酸性粒细胞消失。随后有7例患者复发，5例患者终止治疗，2例患者经过阿来组单抗再处理后获得第二次血液学缓解 [2]。
展望
嗜酸性粒细胞的发病机制有近50%的病例尚不明确，伊马替尼对部分FIP1L1-PDGFRA阴性的患者有效，提示可能潜在其他基因突变。
参考文献
[1]. Cools J， DeAngelo DJ ， et a1： A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic
hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med2003， 348：1201-1214。
[2]Verstovsek S， Tefferi A， et al. Alemtuzumab therapy forhypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia. ClinCancer Res. 2009；15（1）：368-73.。