QbD理念在药品研发、生产、质量控制过程中的应用

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中图分类号：R9 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2008)10-0446-02

“质量可控、安全有效”是药品研发过程须遵循的首要原则，不论属于何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八个字开展各项工作。其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量处于良好的控制状态，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了极大的努力，质量控制模式也随之不断发生变化。药品质量管理经过数十年的发展，在传统的六大系统控制上增加了数个新模块：质量是设计出来的、质量风险管理、纠偏及预防、变更控制等。美国FDA在2006年推出了qbd（Quality by Design）的理念，并在制药行业推行。质量管理经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式后，“质量源于设计”的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受，形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验。

美国FDA对QbD的描述：QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。那么什么是QbD呢？我们应该如何来理解？简而言之，QbD是基于对研发产品的了解及对质量风险的评估建立合理的处方、稳定的工艺、适宜的包材，从而从产品设计之初就全方位地保证产品质量。QbD理念的推行使制药企业和消费者实现一种“双赢”的局面。在QbD的系统中，首先也是最重要的是产品的设计要符合消费者的要求，同时要充分了解产品中各类成分及过程参数对产品质量的影响，并充分寻找过程中各种可变因素的来源，不断地更新与监测过程以保证稳定的产品质量。

QbD过程与传统的设计过程最大的区别在于：传统过程认为质量是检验与检查出来的，也就是“QbI”（Quality by Inspection）。而QbD过程在设计中基于对产品的充分了解，同时全面考虑到其各类特性，并通过持续的改进建立稳定的流程。只有应用“正确”的过程才能生产出“优质”的产品，这也是QbD的精髓。

在QbD的设计过程中将会应用各类统计学的工具。在产品的设计与研发之初，实验的设计（DOE）将会贯穿最初筛选、产品描述、产品优化的整个过程；在过程的设计与研究中各类模型的建立与评估显得十分重要；在生产制造的发展及持续改进中，各种统计学方法将会应用到建立系统与各类趋时跟踪过程中。这其中过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）的应用尤其广泛。PAT技术作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品达到标准的方式。其目的是提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。目前在国际上使用的PAT 工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善(CI)/ 知识管理(KM)/ 信息管理系统(ITS) 等。美国FDA认为PAT可提高对于生产过程和药品的理解，提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质量的确保。

另外，在QbD过程中寻找并控制关键质量特征参数也十分重要。以片剂的生产为例，在关键工序经过QbD的过程确定了关键控制点及控制参数和控制手段(见图1)。

再以目前我们已经应用QbD理念设计的产品A为例，简单介绍以下QbD的设计流程与思路。

主要过程包括五大步骤：前期调研及对参比制剂进行分析研究；处方前研究；处方研究；实验室工艺研究和放样；工业批/模拟批及生产的验证批的制备。这中间每一程序均包括研究开发内容与节点符合的确定。如前期调研、对参比制剂进行分析研究过程就包括：获得原辅料和参比制剂的的基本信息（组分和处方，生物等效性情况，内外包装等） ；对参比制剂进行分析(效价/含量，有关物质和杂质，含量均一性、重量，重量差异，溶出曲线，崩解时限，硬度和脆碎度等)。其中对于原料的研究中理化性质的分析尤为重要。原料的性状、 颗粒形状、密度、粒径分布等均会对产品的工艺、质量产生很大影响。不同的原料产地、不同的供应商提供的原料，其晶形截然不同，产品的工艺也就大不相同。

经过QbD设计的产品，不论是在重要控制参数上还是在关键工艺控制点的确定方面，较传统过程都有了明显的变化，控制参数也从40余个增加到90个，同时这些变化以批记录的形式得以体现。通过QbD过程的设计，实现了参数恒定，从而使生产工艺恒定，最后达到生产时间恒定，这样才能制造出质量恒定的产品。

质量源于设计，如何应用这一理念进行产研结合，确保产品工艺从实验室顺利转移到车间，这对于国内大多数制药企业来说还是一个不小的挑战。相信通过对流程、工艺、生产管理和成本效益等方面的不断探索，必将会获得产品质量的全面提升。

(收稿日期：2008-08-28)

忧思抑郁，最损心脾

忧思抑郁，最损心脾。心主藏神，脾司意志。二经俱病，五

内俱违。心为君主之官，脾乃后天之本。精因神怯以内陷，神因

精伤而无依。以故神忧意乱，竟夕不寐，故多患惊悸怔忡之病。

《清代名医医案精华•不寐》