新生期大鼠注射谷氨酸单钠导致骨质疏松的研究进展
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[摘要] 通过对新生期大鼠进行谷氨酸单钠(MSG)处理造模，观察大鼠不同发育时期骨代谢及骨生长发育的特点，深入了解骨质疏松症发生发展的全过程，这对骨质疏松症的预防及治疗，具有深远的临床意义。
[关键词] 骨质疏松；谷氨酸单钠；弓状核
[中图分类号] R681[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）05（a）-023-02
近年来，有关谷氨酸单钠（monosodium L- glutamate，MSG）处理导致新生期大鼠生长发育迟缓的报道屡见不鲜[1]。经研究发现，新生期大鼠注射 MSG损毁下丘脑弓状核后100 d发生骨质疏松[2]。通过观察大鼠不同发育时期骨代谢及骨生长发育的特点，深入研究下丘脑弓状核调节骨量的分子机制，对于骨质疏松症的预防及治疗，具有深远的临床意义。现将MSG与骨代谢的相关性研究进展综述如下。
1谷氨酸单钠的神经毒性
谷氨酸单钠(monosodium L-glutamate，MSG)是神经系统内含量最多的兴奋性递质，参与兴奋性突触传递、脑发育过程的调节、学习记忆等多种功能活动，具有神经毒作用，能损伤下丘脑多种神经核团，其中以弓状核最为敏感[3，4]。吴开云等[5]的研究进一步证实了谷氨酸单钠对新生期大鼠弓状核神经元具有特异性损毁作用，新生期皮下连续注射谷氨酸单钠的大鼠，可选择性地破坏下丘脑弓状核(ARC)。MSG兴奋性毒性作用机制可能与下面几方面有关[6～9]：①MSG 作用于细胞膜上的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸盐(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMDA)、KA(kainic acid)受体，使 Na+通透性增加；Na+大量内流，使膜电位发生变化，使 Cl-顺电位差大量内流，水大量内流引起神经元急性肿胀。②MSG 作用于细胞膜上 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体，使 Ca2+通透性增加；Ca2+大量内流，并通过亲代谢受体导致细胞内三磷酸肌醇生成量增多，后者刺激内质网 Ca2+释放，激活磷酸酶及蛋白酶，使细胞受损害，引起一系列生化反应，最终导致迟发性神经元坏死[10，11]。
谷氨酸单钠与受体结合后引起大量Ca2+流入细胞，这可能是谷氨酸神经毒性的根本原因。
2损毁下丘脑弓状核对骨代谢的作用机制
MSG能选择性地破坏新生期大鼠下丘脑的弓状核（ARC）。新生期大鼠给予MSG，成年后其神经-内分泌-免疫网络出现多层次、多环节的功能紊乱。有报告指出MSG大鼠存在下丘脑-垂体-甲状腺与性腺轴功能低下[12]。
已证实弓状核可以通过下丘脑-GH-IGF-I轴和下丘脑-垂体-性腺轴调控骨代谢和骨的生长发育[13，14]。损毁 ARC首先导致骨生长发育障碍，继而发生骨质疏松。前者主要与下丘脑-GH-IGF- I轴有关，后者主要与下丘脑-垂体-性腺轴有关。
2.1下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的改变
1988年Dolnikoff MS等[15]首先报道，大鼠注射谷氨酸单钠成年后肾上腺体积缩小，但束状带细胞核体积增大，细胞呈广泛空泡化伴血窦扩张充血，束状带与球状带宽度之比也相对增加，束状带细胞功能活跃;血浆CORT基础水平升高，应激后绝对值较正常组高，提示HPA轴功能处于亢进状态。
MSG大鼠ARC破坏后，导致HPA轴功能亢进的可能机制主要为ARC投射到PVN的抑制性纤维消失：①ARC投射纤维到PVN，对PVN分泌CRH的小细胞神经元起抑制作用。②MSG大鼠PVN的神经肽Y(NPY)免疫组化染色为强阳性，正常大鼠为阴性，而NPY能促进CRH细胞分泌、合成CRH，使CRH纤维数目增多[16，17]。
2.2下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的改变
MSG大鼠的下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的改变，主要表现为及性器官改变，成年MSG大鼠、卵巢绝对及相对重量(绝对重量/体重)均减轻[18]。此外，还表现有不孕或仔鼠出生体重减轻等性腺功能低下症候群[19]。
应用免疫组化技术的研究发现，MSG大鼠下丘脑ARC的LHRH免疫反应阳性细胞明显减少，下丘脑基底区含有雌激素受体的神经元几乎完全消失。检测垂体及外周的促性腺激素则发现垂体黄体激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)含量下降，催乳素(PRL)含量明显升高；血浆LH、FSH、睾酮、雌激素水平也明显下降，此外还发现垂体LHRH受体数目明显减少[20]。故推测MSG大鼠的性腺轴功能低下可归结为ARC中LHRH神经元破坏，LHRH分泌减少，垂体促性腺激素释放减少，最终使性腺的发育受到影响[21]。
3谷氨酸单钠对免疫系统的影响
3.1 MSG大鼠免疫功能降低
MSG大鼠免疫功能降低不是MSG或其代谢产物对T、B淋巴细胞直接作用的结果，目前有报道认为[22]， 成年大鼠腹腔注射高浓度MSG可通过直接激活TS细胞，或MSG代谢产物―尿素、脱羧产物―γ-氨基丁酸，直接抑制T、B淋巴细胞免疫活性而对大鼠免疫功能产生抑制作用。
3.2 MSG大鼠主要免疫器官减轻
MSG大鼠弓状核产生的生长激素释放因子(growth hormone releasing factor， GHRF)可直接影响垂体及其前叶生长激素细胞的发育和分泌[23]。由于生长激素合成分泌不足，MSG大鼠的下丘脑弓状核无法保持垂体前叶结构完整和功能的正常，导致大鼠主要免疫器官减轻。由于弓状核损伤使GHRF合成分泌不足所致。垂体分泌的生长激素(growth hormone，GH)对机体生长、内脏发育和刺激肝脏合成释放生长调节素等介质具有重要作用。有报道称，在MSG处理的新生鼠血浆中，生长激素水平明显低于正常对照组[24]。
使用MSG处理后，大鼠重要免疫器官发育不良，大鼠体液和细胞免疫功能下降，从而影响淋巴细胞在其内的正常发育和免疫应答的正常发挥。弓状核损伤也影响大鼠重要免疫器官―胸腺和脾脏的正常发育和功能，表现为免疫器官重量显著减轻，仅为正常大鼠的1/2 [25]。用流式细胞仪对MSG鼠的脾细胞进行分类，发现TH和TS细胞数目显著减少[20]，MSG大鼠对异种基因细胞的迟发变态反应和宿主抗移植物反应性降低，局部的移植物抗宿主反应也降低[14]，均提示细胞免疫功能受抑制。
4展望
骨代谢研究中的主要问题就是研究成骨细胞和破骨细胞分化和活性的调控机制，以期实现骨重建的动态平衡，达到预防和治疗各种代谢性骨病的目的。下丘脑弓状核参与全身骨骼生长发育的调控，并通过与骨代谢有关的激素调控骨的生长发育。随着分子生物学及其研究手段的进一步发展，深入研究下丘脑弓状核调节骨量的分子机制，对于骨质疏松症的预防及治疗，具有深远的临床意义。
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（收稿日期：2007-11-23）