阿司匹林的研究进展
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中图分类号：R971.1
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2009)02-0064-03
阿司匹林(Aspirin)作为一种解热镇痛药，问世于1899年，已有百余年历史。早在1853年，夏尔・弗雷德里克・热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年，德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为其父治疗风湿性关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并命名为阿司匹林。迄今为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今仍是临床上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
1 阿司匹林的结构
阿司匹林的化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-ethanoylhydroxybenzoic acid)，分子式为C9H8O4，分子量为180.16。
2 阿司匹林的药理作用
现代医学研究表明，阿司匹林能选择性地使细胞内环氧化酶乙酰化，抑制环氧化酶的活性，从而影响下丘脑中致热因子前列腺素E的合成，恢复正常的体温调节，具有解热、镇痛、抗炎作用，亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。
此外，阿司匹林还具有抗血栓的特性，血小板上的环氧化酶-1(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列环素，引起血小板的聚集并使血管收缩。不稳定型心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者中，血小板的TXA2合成明显增加，血小板受体(TP受体)的表达也增加。阿司匹林作用于COX-1活化部位附近的丝氨酸529，可使其发生不可逆的乙酰化而失活，从而减少TXA2的生成，起到抑制血小板功能的作用。阿司匹林还可能通过阻断中性粒细胞介导的血小板激活而发挥抗血小板作用。
3 阿司匹林的临床及其他方面的应用
阿司匹林在临床上有许多用途.可用于治疗痛风、弥漫性血管内凝血、流行性出血热、溶血性尿毒综合征、糖尿病及糖尿病性周围神经病变、类脂质渐进性坏死、先兆流产、代谢性肥胖、巴特综合征、腹泻、春季结膜炎、急性肺炎、胆道蛔虫病、足癣、血小板减少性龋癜、镰状细胞性贫血、不孕症等。也可用于防治老年性及糖尿病性白内障、风湿病的鉴别诊断、口腔局部止痛以及预防妊娠高血压和先兆子痫等。
最新研究表明，阿司匹林临床应用又有新的突破。美国癌症协会历时6年，在66万名志愿者中进行的试验结果显示，适量阿司匹林可以预防结肠癌并能延长结肠癌患者生命。经常服用阿司匹林还可降低食道癌、胃肠癌、直肠癌的危险。最近，美国的两个科学家小组还证实阿司匹林有抑制艾滋病毒繁殖的作用，目前一个小组正在对感染艾滋病毒的人进行试验。除药用外，阿司匹林在其它领域的用途也在不断扩大。国内外农业专家发现，阿司匹林稀溶液用来浇灌果树和农作物，可减少落花、落果；拌、浸麦种，可使小麦增产；在小麦扬花至灌浆期喷洒l～2次，可增加结实率；浸泡水稻、甘薯、苗木、蔬菜的根部，可提高成活率，促进生长。另外，阿司匹林还可用于增强植物抗病能力等方面。
3.1 解热镇痛
阿司匹林可能通过作用于下丘脑体温调节中枢而引起外周血管扩张、皮肤血流增加、出汗等，使散热增加，达到解热的作用。阿司匹林通过抑制前列腺素及缓激肽、组胺等的合成，产生镇痛作用。
3.2 抗炎抗风湿
阿司匹林可能通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应物质的合成来发挥抗炎作用。
3.3 对血栓的影响
阿司匹林能使前列腺素合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化失活，减少血小板中血栓素的生成，从而达到抑制血小板聚集的作用。
3.4 癌症
目前发现阿司匹林与癌症有一定的关系，特别是与肺癌、乳腺癌和肠癌等关系密切。Ratnasinghe LD等[1]在一项调查研究中发现，服用阿司匹林能降低肺癌的死亡率。而女性服用阿司匹林可能增加膀胱癌和脑癌发病率，但由于病例数较少(膀胱癌15例，脑癌20例)，该项结果还有待进一步研究证实。Moysich KB等[2]的流行病学调查证实，阿司匹林每周至少服用1次，持续至少1年者，能降低小细胞肺癌和非小细胞肺癌的发病率。Garcia Rodriguez LA等[3]的一项研究发现，女性每日服用阿司匹林75 mg，持续1年或以上，能降低乳腺癌的发病率。Johnson Tw等[4]在一项长达6年的流行病学调查中发现，每周服用6次或更多次的阿司匹林能降低乳腺癌的发病率。阿司匹林对结直肠癌的预防作用机理可能与其抑制结肠癌细胞增殖并改变其形态及骨架结构、促进凋亡及下调COX-2基因表达等因素有关，近10年来，许多回顾性研究报道，定期服用阿司匹林的人群，结肠、直肠癌发生率或死亡率降低40%～50%。
3.5 偏头痛
偏头痛是一种以反复发生偏侧或双侧头痛为特征的血管性头痛，其治疗方法虽多，但能迅速缓解头痛，而效果又持久的方法却不多。目前，有学者将阿司匹林应用于偏头痛的治疗。Diener HC等[5]以舒马曲坦和安慰剂为对照的双盲临床试验显示：服用1 000 mg阿司匹林泡腾片，2 h后，43.8%的患者偏头痛的伴随症状(恶心作呕、恐光和恐响症)得到缓解(安慰剂组30.9% )，49.3%患者的头痛症状由重到轻或消失(安慰剂组32.9%)，不良事件的发生率为3.9%(安慰剂组6.7%)。赵田[6]采用尼莫地平加小剂量阿司匹林(尼莫地平40 mg，每日3次；阿司匹林50 mg，每日3次)用于45例偏头痛患者，治疗4 wk后，总有效率达93.33% 。
3.6 冠心病患者的免疫功能
近年来，阿司匹林的适用范围已从解热镇痛向心血管病预防扩展，临床使用日益广泛。目前，对阿司匹林的研究也日益深入。2005年Circulation发表的有关阿司匹林最新研究进展报道，阿司匹林具有改善冠脉循环的功能，冠状动脉分流术、血管成形术或心绞痛患者均可从阿司匹林中获益；心脏病发作期间，阿司匹林还可以挽救生命。阿司匹林对冠心病患者的免疫功能具有一定的调节作用。冯幼军等[7]对51例冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者和33例健康人的免疫功能进行研究，发现冠心病患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+百分率明显低于正常对照组(P0.05)，说明小剂量阿司匹林可调节冠心病患者的免疫功能。
3.7 春季结膜炎
春季结膜炎是一种变态反应性疾病，以眼部痒、烧灼感和异物感为主要症状，其机理与肥大细胞脱颗粒释放生物活性物质造成组织过敏有关。阿司匹林能抑制前列腺素合成，减少肥大细胞脱颗粒，从而起到治疗作用。Ciprandi G等[8]以安慰剂为对照的随机双盲试验显示，1%阿司匹林溶液(每次1滴，每日4次)治疗2 wk后，治疗春季结膜炎的有效率与安慰剂组相比有显著差异，并且在治疗组中没有观察到严重的副作用。
3.8 原发性高血压
洪广秋等[9]对原发性高血压患者给予阿司匹林(50 mg/次，2次/d；平均26.5 d)进行干预治疗，结果提示阿司匹林对原发性高血压有一定的临床作用。
3.9 缺血性脑卒中
马亚东等[10]曾对患高血压的缺血性脑卒中患者应用小剂量阿司匹林进行预防，结果发现，高血压患者的缺血性脑卒中发病危险率下降。Seheen AJ[11]收集了欧洲脑卒中预防研究和几个国际注册研究的资料，采用Monte Carlo模拟的方法评估得出结论：双嘧达莫200 mg与阿司匹林25 mg合用，每日2次，可作为脑卒中的二级预防。
3.10 妊娠高血压综合征
吴静等[12]将104名孕妇随机分为2组，试验组每天给予阿司匹林50 mg，连续3～5 wk后发现试验组的妊娠高血压综合征发病率明显低于对照组。
3.11 阿尔茨海默病
目前很多学者认为，非甾体抗炎药包括阿司匹林有助于对抗阿尔茨海默病的进一步发展[13]。
3.12 阿司匹林的联合用药
目前，阿司匹林越来越多地与其他药物用于联合治疗，效果显著。邹剑愫等[14]曾对急性脑梗死的患者应用阿司匹林肠溶片联合相同剂量的巴曲酶进行治疗，结果发现联合用药的临床有效率高于单独用药，两者具显著差异(P
4 阿司匹林的副作用
阿司匹林具以下副作用：过敏反应、胃黏膜损伤、肝损害、出血、溶血、造血功能障碍、肾损害、神经精神症状等，而药物过量时会产生中毒表现，轻度逾量中毒即水杨酸反应(salicylism)，多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱、多汗、呼吸加快、烦渴、手足不自主运动(多见于老年人)及视力障碍等。
5 阿司匹林质量控制
水杨酸是阿司匹林的水解产物，是阿司匹林引起消化道刺激的主要原因，逾量中毒会产生水杨酸反应。尽管药典规定了阿司匹林肠溶片中水杨酸的限量，使用比色法检查，但比色不明显，主观因素多，不容易判断准确，从而导致隐患存在。因此游离水杨酸的含量是控制阿司匹林制剂质量的重要指标之一。
最近的有关报道指出，阿司匹林在血管事件的一级预防和二级预防方面，具有确切的疗效和较高的性价比，是公认的心脑血管事件防治的基石，加之价格低廉，非常适合大规模应用进行心脑血管事件的预防。由于阿司匹林使用的人群是心脑血管疾病患者以及高风险人群，关于阿司匹林的剂型应特别强调精确肠溶。普通的阿司匹林在胃和十二指肠会崩解，肠溶片是在小肠逐渐地释放，不会引起明显的胃肠道副作用，若长期服用阿司匹林，建议选择精确肠溶片。
上海信谊百路达药业有限公司对阿司匹林肠溶片进行工艺改进和技术攻关，针对普通阿司匹林片的缺点，改进了工艺，在处方中加入了酒石酸，有效抑制了阿司匹林的水解，降低了水杨酸含量。使用肠溶性成膜材料进行包衣，使得药物主要在肠道吸收。该产品不仅符合中国药典标准，而且与美国药典的标准相近，是GMP认证产品。面对激烈的市场竞争，上海信谊百路达药业有限公司生产的阿司匹林肠溶片较普通阿司匹林更加具有竞争优势。
参考文献
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(收稿日期：2009-01-05)