壳聚糖化学修饰的研究进展
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摘要：对近年壳聚糖烷基化、酰基化、硫酸酯化等化学修饰的研究进展作一综述。
关键词：壳聚糖；化学修饰；壳聚糖衍生物
中图分类号：Q 538文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)07-0074-03
Progress in Chemical Modification of Chitosan
SU Xian-yi, CHAI Yong-fu, JIANG Hui-guang, WANG Chun-ling
(Shandong Bausch&Lomb Freda Phar. Co., Ltd, Jinan 250101, China)
Abstract：The recent progress in chemical modifications of chitosan, such as alkylation, acylation and sulfation, is reviewed in this paper.
Key words：chitosan; chemical modification; chitosan derivative
甲壳素（chitin）属直链多糖，是由N-乙酰氨基葡糖通过β-1，4糖苷键连接的均一糖结构。由于其化学性质非常稳定，不溶于一般的有机溶剂和酸碱，限制了其应用。甲壳素脱去分子中的乙酰基后，得到壳聚糖（chitosan），虽然不能直接溶于水，但可溶于酸性水溶液，经化学修饰可生成多种衍生物，理化性质和生物学特性也随之发生明显变化。常见的化学修饰方法有烷基化、酰基化、硫酸酯化等。现对近年壳聚糖化学修饰的研究进展进行综述。
1烷基化
在壳聚糖的氨基或羟基部分引入烷基，即生成壳聚糖烷基化衍生物。因制法不同可生成N-烷基化衍生物、N-季铵盐化衍生物和O-烷基化衍生物。
1.1N-烷基化
N-烷基化壳聚糖的制备，一般是将壳聚糖与酮或醛经Schiff反应，产生酮亚胺或醛亚胺，再用硼氢化钠还原而得。孙晓丽等[1]以十二烷基磺酸钠为相转移催化剂，通过月桂醛与壳聚糖反应形成Schiff碱，再用硼氢化钠还原合成N,N-双十二烷基化壳聚糖初产物，并用氯仿对初产物提纯，经红外光谱、核磁共振和元素分析等证明它接近完全N,N-双十二烷基化壳聚糖。汪敏等[2]用溴化十六烷基三甲基铵作相转移催化剂，在氢氧化钠水溶液中进行低聚水溶性壳聚糖N-烷基化修饰改性反应，取得了相似的结果。李作为等[3]以取代度及黏度为指标，研究了反应时间、反应温度、醛及硼氢化钠的用量等因素对壳聚糖N-烷基化反应的影响。结果表明，反应时间对产物的取代度和黏度有较大的影响。制取高黏度、高取代度衍生物的适宜条件是，反应时间20～24 h，反应温度不超过40 ℃，醛用量为壳聚糖所含氨基物质量的4～5倍，硼氢化钠用量为壳聚糖所含氨基物质量的6倍。烷基化壳聚糖具有良好的抗凝血性。
1.2N-季铵盐化
壳聚糖的N-季铵盐化产物具有良好的水溶性。通过Schiff碱和甲基碘化物反应可获得N,N-三甲基壳聚糖、N,N-丙基-N,N-二甲基壳聚糖、N-糠基-N,N-二甲基壳聚糖，并证明它具有抗菌活性。
2羧烷(芳)基化
壳聚糖羟基和氨基上引入带有羧基的烷基，使衍生物显示出两性聚电解质特性，更易溶于水、酸和碱，从而具有烷基化衍生物不具备的特性。
2.1O-羧烷基化
一般用卤代羧酸反应制取。在碱性条件下甲壳素或壳聚糖与一氯乙酸反应可致O-羧甲基化。此反应受温度及碱浓度的影响较大。刘长霞等[4]以甲壳素为原料，95 ％乙醇为反应介质，一锅连续法制备羧甲基壳聚糖。反应的适宜条件为：甲壳素-氢氧化钠-一氯乙酸的质量比1:2.5～3.5:3～4；脱乙酰化反应温度90～100 ℃；羧甲基化反应温度40～50 ℃，反应时间3～4 h。羧甲基壳聚糖产率可达115 ％（以甲壳素计），羧化度为1.16，4 ％，水溶液黏度为1 652 mPa・s。有研究者以甲壳素为原料制得不同取代度的羧甲基甲壳素，分析了反应原料、反应时间、反应温度对产物的影响。结果表明，最佳的制备条件为：反应时间4 h，氯乙酸-氢氧化钠质量比9:10，并加入2 ％十二烷基硫酸钠及少量硼氢化钠。
2.2N-羧烷基化
一般用醛酸反应制取。Thanou等[5]用乙醛酸作羧甲基化试剂，将不同黏度的壳聚糖合成高低2种黏度的N-羧甲基壳聚糖。实验表明，高低黏度的N-羧甲基壳聚糖均可作为阴离子大分子如低分子肝素的肠吸收促进剂。
3烷(芳)酰化
对甲壳素或脱乙酰甲壳素进行酰化反应，可提高产品的脂溶性。酰化可在羟基或（和）氨基上进行。刘超等[6]制备了完全疏水化的脂肪长链酰化壳聚糖，研究了反应条件对酰化度的影响。在吡啶-氯仿（2:1）介质中，相对分子质量最低的壳聚糖酰化度最高。通过对完全酰化产物进行选择性还原，可获得两亲性N,N-双酰化壳聚糖。陈煜等[7]在甲磺酸体系中，通过肉桂酰氯与壳聚糖和甲壳素反应，制得肉桂酰壳聚糖和肉桂酰甲壳素。张灿等[8]合成和表征了水溶性6-O-琥珀酰-N-半乳糖化壳聚糖衍生物。以壳聚糖为原料，首先在其2位氨基上进行邻苯二甲酰化保护，在-O-位上进行琥珀酰化，用肼解法脱去-N-保护基，制得水溶性6-O-琥珀酰化壳聚糖。6-O-琥珀酰化壳聚糖通过与乳糖酸或乳糖与硼氢化钾（KBH4）均相反应，在其2位氨基上引入半乳糖基，制得6-O-琥珀酰-N-半乳糖化壳聚糖衍生物。结果表明，改性后壳聚糖衍生物的水溶性较壳聚糖有较大改善，制得的6-O-琥珀酰-N-半乳糖化壳聚糖衍生物可作为潜在的肝靶向载体材料。
4羧酰化
羧酰化衍生物制备，一般用脂肪族或芳香族二元羧酸酐为酰化试剂，与脱乙酰甲壳素反应而得。蒋珍菊等[9]用马来酸酐在均相条件下与壳聚糖发生N-酰化反应，制备了系列水溶性壳聚糖衍生物，分别研究了反应物摩尔比、反应时间、反应温度及反应介质醋酸浓度对产物水溶性、残余氨基百分数的影响。结果表明，马来酸酐和壳聚糖氨基摩尔比1:2，反应时间5 h，反应温度20 ℃，酸浓度＞1.3 ％时可得完全水溶性的N-马来酰化壳聚糖。通过比较红外光谱和紫外光谱图确定它是在2位氨基上的酰化反应。另有报道，用羟乙基壳聚糖硫酸盐与丁二酸酐进行酰化，将羧基加到壳聚糖硫酸盐基团上，可获得羧基丁酰羟乙基壳聚糖硫酸盐。
5硫酸酯化
壳聚糖C6位上发生硫酸酯化反应时，产品具抗凝血作用。C3或N的取代可加强C6-硫酸酯化衍生物的抗凝血活性。硫酸酯化试剂有浓硫酸和氯磺酸等。有报道，用长链烷基作疏水部分，硫酸基团作亲水部分，合成了N-辛基-O-硫酸基壳聚糖，可作为紫杉醇的载体。有研究者通过丁二酸酐与磺化羟乙基壳聚糖的酰化反应，在N位或N,O-位引入羧基，合成了一系列羧基含量与位置不同的羧丁酰基羟乙基壳聚糖硫酸酯，发现N位羧丁酰基的引入能显著延长活化部分凝血活酶和凝血酶时间，且随羧基含量的增加作用增强。
6其他
壳聚糖还可进行氧化、磷酸化等化学修饰，壳聚糖和某些物质还可形成共聚物及壳聚糖金属配合物[10]等。此外，甲壳素的最终降解产物D-氨基葡糖化学修饰的研究报道也很多[11]，表明壳聚糖化学修饰的研究越来越广泛。
随着脱乙酰甲壳素化学修饰研究的不断深入，化学修饰方法越来越多，生成衍生物的性能也越来越优良，这为壳聚糖的应用，特别是在医药方面的应用开辟了广阔的前景。
参考文献
[1]孙晓丽，辛梅华，李明春，等. N,N-双十二烷基化壳聚糖的制备[J]. 化工进展，2006，025（009）：1095-1097.
[2]汪敏，李明春，辛梅华，等. N-烷基化壳聚糖的相转移催化制备[J]. 中国医药工业杂志，2004，35（12）：716-718.
[3]李作为，张立彦，曾庆孝，等. 壳聚糖N-烷基化改性反应影响因素的研究[J]. 食品工业科技，2006，27（8）：63-65.
[4]刘长霞，陈国华，侯进，等. 一锅连续法制备羧甲基壳聚糖工艺研究[J]. 高分子材料科学与工程，2006，22 （6）：213-216.
[5]Thanou M，Nihot M T，Jansen M，et al. Mono-N-carboxymethyl chitosan (MCC), a polyampholytic chitosan derivative enhances the intestinal absorption of low molecular weight heparin across intestinal epithelia in vitro and in vivo[J]. J Pharm Sci，2001，90(1): 38-46.
[6]刘超，辛梅华，李明春，等. 完全疏水化酰化壳聚糖的制备及反应条件的研究[J]. 中国医药工业杂志，2005，36（2）：76-78.
[7]陈煜，多英全，罗运军，等. 壳聚糖和甲壳素的肉桂酰化改性[J]. 高分子材料科学与工程，2005，21（3）：286-289.
[8]张灿，丁娅，平其能，等. 水溶性6-O-琥珀酰-N-半乳糖化壳聚糖衍生物的制备与表征[J]. 中国药科大学学报，2005，36（4）：291-295.
[9]蒋珍菊，王周玉，胡星琪，等. 反应条件对N-酰化壳聚糖性能影响的研究[J]. 西南石油学院学报，2006，28（5）：73-76.
[10] 张苏敏，魏永锋，郎惠云. 壳聚糖银(Ⅰ)配合物的合成及吸附动力学[J]. 化学通报，2005，68（4）：296-300.
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