血透患者应用第三代与第四代头孢菌素发生抗生素脑病17例临床分析
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[摘要] 目的 探讨血透患者并发抗生素脑病的原因、机制及防治。 方法 对2006年10月～2010年10月在我院住院时应用第三、四代头孢菌素出现神经精神症状的17例血透患者回顾性分析其临床资料及治疗转归情况。 结果 17例血透患者于应用第三代或第四代头胞菌素常规剂量2～14 d后，出现神经精神症状，其中头孢他啶8例，头胞曲松5例，头孢哌酮-舒巴坦3例，头孢吡肟1例，所有患者均无神经系统定位体征，行头颅CT、脑电图等检查无急性病变，经停药及血液透析、血液灌流治疗后症状迅速消失。 结论 血透患者使用常规剂量第三、四代头孢菌素容易蓄积中毒，导致抗生素脑病发生；选用时需根据血肌酐清除率或药代动力学调整剂量，并密切观察，一旦出现及时停药，加强透析，可有效迅速缓解，预后较好。
[中图分类号] R459.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）04-0151-03
Hemodialysis patients with application of the third generation and fourth generation cephalosporin antibiotic encephalopathy occurred clinical analysis of 17 cases
PAN Meng1 JIANG Luming2
1.Department of Nephrology, Lianyuan People's Hospital in Hunan Province, Lianyuan 417100, China; 2.Department of Laboratory, Lianyuan City People's Hospital in Hunan Province, Lianyuan 417100, China
[Abstract] Objective To investigate the hemodialysis patients complicated with antibiotic encephalopathy causes, mechanism and prevention. Methods From 2006 October to 2010 October in our hospital in the useing of third, four generation cephalosporins neuropsychic symptom in 17 cases of hemodialysis patients ： a retrospective analysis of the clinical data and treatment prognosis. Results All of 17 cases of hemodialysis patients in the application of third or fourth generation head cell in conventional doses of 2 to 14 days after emergence, neuropsychiatric symptoms, including ceftazidime in 8 cases, 5 cases of head cell ceftriaxone, cefoperazone, Shu Batan in 3 cases, cefepime in 1 cases, all patients had no nervous system positioning signs, line head CT, EEG examination without acute lesions, after drug withdrawal and hemodialysis, hemoperfusion symptoms quickly disappeared after treatment. Conclusion Hemodialysis patients using conventional doses of third, four generation cephalosporins easy poisoning, leading to antibiotic encephalopathy occurred, when used according to serum creatinine clearance rate or pharmacokinetic dose adjustment, and close observation, once the timely withdrawal, intensified dialysis, can effectively prompt relief, better prognosis.
[Key words] Hemodialysis; Cephalosporin; Antibiotic encephalopathy
血液透析患者免疫功能缺陷，易合并呼吸系统、泌尿系统、皮肤及血管通路等部位感染，目前感染已居血透患者住院病因之首。北京市1999年透析、移植登记报告表明，感染是仅次于心血管并发症的、导致我国透析患者死亡的第二位常见原因[1]。第三、四代头孢菌素因对β-内酰胺酶稳定性较高、抗菌作用强，且对肾脏基本无毒性，故在抗感染治疗时常被选用，但在临床上常常忽视肾功能减退对药代动力学的影响，造成抗生素或其代谢产物蓄积中毒，导致抗生素脑病的发生，严重者可危及生命。因此正确认识和及时处理抗生素脑病非常重要。笔者回顾性分析本院于2006～2010年收治的17例因应用第三、四代头孢菌素并发抗生素脑病的患者的临床资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
17例血透患者于2006年10月～2010年10月在我院住院治疗，其中男11例，女6例，平均年龄（49.2±12.2）岁，原发病包括慢性肾小球肾炎5例、梗阻性肾病4例、高血压肾病3例、糖尿病肾病3例、痛风性肾病1例、多囊肾1例，均采用碳酸氢盐透析。
1.2 诊断标准
（1）血透患者有明确按常规剂量使用第三代或第四代头孢菌素史；（2）在应用抗生素过程中出现神经精神症状；（3）无神经系统定位体征；（4）排除尿毒症脑病、代谢性脑病、高血压脑病、脑血管意外及透析失衡综合征等其他疾病；（5）停药、加强血液透析及血液灌流治疗后症状消失。
1.3 抗生素使用原因及种类
抗生素使用原因：11例肺部感染，5例泌尿系感染，1例深静脉导管感染；抗生素种类：均为第三代或第四代头孢菌素，其中头孢他啶8例，头孢曲松5例，头胞哌酮-舒巴坦3例，头孢吡肟1例。
1.4 临床表现
17例患者均在使用抗生素2～14 d后感染症状明显好转的情况下出现神经精神症状，表现多样化，以精神异常为主，其中表现为兴奋、狂躁、失眠、胡言乱语、行为异常者10例，表现为局部或全身抽搐、癫痫样发作者4例，言语不清、嗜睡或昏睡等意识障碍者3例。所有患者神经系统定位体征缺如，头颅CT检查无急性病变，血糖、血钠、血气分析、脑电图等检查无特异性表现。
2 结果
疑诊后17例患者均停用原抗生素或改用其它抗生素，躁动、抽搐者静脉注射安定镇静，7例增加血液透析次数，10例血液透析串联血液灌流，所有患者在停用24～96 h后神经精神症状消失，出院后随访均未见后遗症，且无复发。血压及血糖、肾功能与电解质等各项生化指标在症状消失前后差异无显著性（P ＞ 0.05）。见表1。
3 讨论
血透患者并发症多，病情复杂，在诊断抗生素脑病之前必须先排除尿毒症脑病、代谢性脑病、高血压脑病、脑血管意外、透析失衡综合征及癫痫等疾病，其发病的主要原因是对尿毒症的认识不足，抗生素使用不当。很多医生认为第三、四代头孢菌素安全无毒，肾功能减退时亦可放心使用，不用减量或不用延长给药周期，其实不然，第三、四代头孢菌素在体内大部分以原形从肾脏排泄，其中70%～80%由肾小管分泌，10%～20%由肾小球滤过，血透患者残余肾单位少，肾小球硬化，肾小球滤过率下降，肾小管及间质纤维化，药物排泄速率减慢，血浆半衰期延长，药物清除缓慢，即使是行维持性血透治疗，其药物排泄速率仍较正常人慢。头孢哌酮经肝肾双通道排泄，血透患者可不做剂量调整，但舒巴坦90%由肾脏排泄，蛋白结合率高达80%～90%，常规透析不能清除；头孢曲松亦经肝肾双通道排泄，血透患者不需调整剂量，但该药组织渗透性好，较其它头孢类抗生素更易透过血脑屏障；头孢他啶80%～90%由肾脏排泄，半衰期为1.5～2.2 h，血透患者在非透析期间半衰期可延长10倍；第四代头孢菌素头孢吡肟亦高度依赖肾脏排泄，其肾脏排泄率高达90%以上。尿毒症患者如果按正常剂量使用，药物则易在体内累积且逐日增加，此外尿毒症患者由于纳差、呕吐及饮食限制往往导致营养不良，长期营养不良往往合并低蛋白血症，后者可使游离药物浓度增加；尿毒症还可影响肝酶功能，使肝脏药物代谢能力下降；通过以上种种原因造成抗生素在体内蓄积中毒，尿毒症患者血脑屏障和细胞通透性异常，药物易通过血脑屏障在中枢神经系统积累，脑脊液中药物浓度上升，致抗生素脑病的发生。
头孢菌素蓄积后导致抗生素脑病的发病机制尚不完全明确，目前存在几种假说：（1）头孢菌素蓄积在中枢神经系统后干扰中枢正常神经递质γ-氨基丁酸（GABA）活性并减少其生成[2]，GABA是脑内主要的抑制性神经递质，该递质生成减少、活性降低后可使神经系统刺激阈值下降而导致惊厥；（2）头孢菌素可抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶降低静息电位，使细胞外钾浓度增高；（3）还有学者认为头孢菌素C-2侧链中的氨基抑制GABA受体与GABA结合[3]，GABA被拮抗，使神经系统兴奋性增高；另外长期使用头孢菌素可导致维生素B12吸收减少而产生精神症状[4]。尿毒症患者水电解质酸碱失衡、内环境紊乱，使患者对药物的毒性更加敏感。
血透患者在使用头孢菌素过程中需密切观察，一旦疑诊为抗生素脑病，则立即停用原抗生素或改用其它抗生素，同时行头颅CT、脑电图等检查进行排查，增加透析次数，根据药物的分子大小、蛋白结合率、脂/水溶性选择血液透析、血液滤过或血液灌流[5]，惊厥、抽搐、兴奋躁动者给予镇静等对症处理。本组17例患者经停药及加强血液透析、血液灌流等治疗24～96 h后症状消失，以往也有多篇类似报道，提示抗生素脑病只要早期识别、及时处理，疗效确切，绝大多数预后良好，不留后遗症。
尽管绝大多数抗生素脑病可以治愈，但在确诊时需行多次检查进行排查，治疗时需增加透析次数，且有时需选择价格偏贵的血液滤过、血液灌流，增加了患者的经济负担和痛苦。而血透患者发生抗生素脑病的主要原因是抗生素使用不当，因此预防显得更为重要，主要预防措施有：（1）严格掌握抗生素的使用指征，避免抗生素滥用；（2）根据肌酐清除率选择抗生素并调整剂量：血透患者尽量选择多通道排泄的抗生素，若需要使用主要经肾排泄的抗生素时宜减量或延长给药间隔时间，视肾功能减退轻、中、重程度分别给予常量的2/3～1/2、1/2～1/5、1/5～1/10或为血浆半衰期的反比和给药间隔时间的正比，以防药物过量造成蓄积中毒[6]。如头孢哌酮经肝肾双通道排泄，在尿毒症患者中半衰期延长很少，无需减量，尿毒症患者在使用头孢菌素时可优先考虑，而头孢哌酮-舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟等高度依赖肾脏排泄，选择时需慎重或减量；（3）提高临床医师对抗生素脑病的认识，尤其是老年血透患者本身存在不同程度的脑动脉硬化及脑血管弹性减退，出现精神神经症状时往往首先考虑为脑血管急性病变，因疑有血透禁忌证而反复头颅CT或MRI检查，易误诊，不能及时停用与有效治疗，使病情恶化。总之，抗生素脑病的预防非常重要。
[参考文献]
[1] 李学旺，李莉. 1999年全国透析移植登记报告[J]. 中华肾脏病杂志，2001，17：79-82
[2] 刘涛，王黎萍，刘辉辉. 三代头孢菌类药物致尿毒症抗生素脑病13例分析[J]. 中国误诊学杂志，2006，6（5）：966-967.
[3] 贺瑞萍，郭永英. 抗生素类药物对神经系统的毒性反应[J]. 中国药事，2004，18（12）：774-775.
[4] 钱进. 尿毒症患者发生抗生素脑病11例临床分析[J]. 中国当代医药，2011，18（19）：140-141.
[5] 王玉，刘京，王伟，等. 头孢吡肟致慢性肾功能不全患者抗生素脑病的观察与护理[J]. 中国当代医药，2011，18（4）：102.
[6] 金有豫. 药理学[M]. 第5版. 北京：人民卫生出版社，2001：311.
（收稿日期：2011-11-24）