小剂量糖皮质激素在脓毒症休克中的应用
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇小剂量糖皮质激素在脓毒症休克中的应用范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.06.028
作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院急诊科
通信作者：姚晨玲，Email：
脓毒症休克（septic shock）是指尽管给予适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的低血压，即收缩压
1 脓毒症休克的发病机制及使用糖皮质激素的依据
脓毒症休克的发病机制可能与肾上腺皮质功能不全和/或外周糖皮质激素抵抗综合征相关[2]。
1.1 肾上腺皮质功能不全
脓毒症休克患者中肾上腺皮质功能不全的发生率高达60%[3]，严重感染尤其是脓毒症休克时，机体内的炎性介质如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等可直接刺激垂体-下丘脑-肾上腺轴（HPA轴），引起血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇浓度明显升高，但相对机体对皮质醇的需求量增加以及肾上腺对ACTH的低反应性而言， 肾上腺皮质功能其实多处于相对不全的状态[4]。ACTH激发试验30～60 min后血浆皮质醇水平最大增量（Δmax）
1.2 糖皮质激素抵抗综合征
严重脓毒症及脓毒症休克时由于炎症部位存在糖皮质激素转运及浓度调节障碍、受体亲和力下降，部分患者存在皮质醇耐受， 甚至糖皮质激素抵抗综合征。其产生的可能机制为[6]：（1）皮质醇向炎症部位转运障碍；（2）炎症部位皮质醇浓度调节异常；（3）糖皮质激素受体（GR）数目减少和亲和力下降。
1.3 糖皮质激素在脓毒症休克中的抗炎作用机理
皮质醇可自由穿过炎症细胞的细胞膜，与皮质醇受体结合，形成皮质醇受体复合物，导致热休克蛋白亚基和DNA暴露结合位点的解离，并且，皮质受体复合物通过进入细胞核，在不同基因的启动区与特定DNA序列相互作用，活化后影响核转录因子-IL-6（NF-IL-6）、活化蛋白-1（AP-1）及核因子-κB（NF-κB），抑制炎症因子的前体合成。活化后的皮质醇受体复合物同时可诱导核因子-κB-α（IKB-α）表达，进而使胞浆内的NF-κB二聚体分离。此外，皮质醇还可通过阻断炎症因子（IL-1、2、3、6）、干扰素-γ、粒-巨噬细胞集落因子及TNF-α的合成来防止炎症细胞从循环到组织的迁移，同时增加巨噬细胞迁移抑制因子的产生。
2.1 大剂量糖皮质激素
1976年，Schumer[7]报道了一篇大剂量甲强龙和地塞米松改善脓毒症休克患者生存率的文章，从此大剂量激素治疗重症感染的研究一度成为热点。直至1987年，Bone等[8]的一项双盲随机对照试验显示大剂量糖皮质激素（每6 h静脉滴注甲强龙30 mg/kg）增加了二重感染的机会，继而增加了严重脓毒症及脓毒症性休克患者的病死率。该试验影响力很大，以至于糖皮质激素治疗至此不再作为脓毒症休克的一线治疗。国外多篇文献[3，9-10]均证实了大剂量糖皮质激素冲击疗法对于严重脓毒症及脓毒症休克的治疗弊大于利，而小剂量糖皮质激素可降低严重脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
2.2 小剂量糖皮质激素
2000年，Annane等[4]报道了脓毒症休克可能与肾上腺皮质功能不全有关，这个新观点为脓毒症休克的治疗提供了生理基础，因此，小剂量糖皮质激素替代治疗又重新被提上了治疗脓毒症症休克的议程。近年来，有多篇小剂量糖皮质激素治疗脓毒症休克的临床研究报道，其用药剂量、用药时间及是否减量说法不一。由于研究对象病情的危重程度、休克持续时间及治疗时间不同等，造成了结果的差异，见表1。
3 糖皮质激素受体（GR）基因多态性与脓毒性休克的皮质激素个体化治疗
在脓毒性休克的治疗过程中，机体对糖皮质激素的反应很大程度上影响了疾病的治疗效果，而糖皮质激素的反应性与糖皮质激素受体基因的突变、表达、可变性编码及受体基因多态性有关，目前研究多集中于个体对糖皮质激素的敏感性，其差异已部分归因于GR基因的多态性。近年来研究比较多的几个多态性位点主要集中在N3635、BclI、ER22/23EK、TthIIII[17-19]等。van Rossum和Lamberts[19]的研究表明N3635与体内对糖皮质激素的高反应性有关。而位于外显子2下游第646个核苷酸处的内含子2，内部由C/G的替代所产生的限制性片段为BclI多态位点，它的片段长度多态性也与糖皮质激素高度敏感性有关[20-21]。在老年人群中，BclI多态位点的G等位点与低BMI及低去脂体质量的趋势相关，有可能增加对糖皮质激素的敏感性[22]。ER22/23EK多态位点是GR基因外显子2的22和23密码子上的单个核苷突变，22密码子的突变不会导致氨基酸改变，但是23密码子的突变会导致精氨酸（R）变为赖氨酸（K），从而导致对糖皮质激素的敏感性降低[19-20]。TthIIII是GR基因启动子区域的限制性长度片段多态位点，其本身是无功能的，然而研究发现ER22/23EK总是与TthIIII有关联，因此，TthIIII携带者体内糖皮质激素抵抗可能是ER22/23EK的结果[19，23-24]。在临床实践中，如果患者体内存在GR的基因变异时，糖皮质激素使用的剂量应作相应调整，以确保最佳的治疗和最小的不良反应[25]。
综上所述，糖皮质激素目前已被广泛用于治疗炎症性及免疫性疾病，但目前在脓毒性休克治疗中，糖皮质激素运用的时机、剂量、持续时间仍存在争议，且不同患者的治疗效果可能会有所不同。尽管多数文献报道显示小剂量糖皮质激素可提高脓毒症休克患者的存活率， 缩短逆转休克的时间；但对肾上腺皮质功能的评估及糖皮质激素治疗的有效性和安全性仍需大量多中心试验研究的证实。目前拯救脓毒症运动指南[5]（2012版）中指出，成年脓毒症休克患者对充足容量复苏和血管活性药物反应差时可每日给予氢化可的松200 mg静脉滴注（推荐级别2C）。
参考文献
[1]程彤，吴志茹，申丽，等.《拯救脓毒症运动：2008严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》解读（一）2008严重脓毒症和脓毒症休克管理指南概况[J].临床荟萃，2008，23（10）：754-756.
[2] Chen XH，Yin YJ，Zhang JX.Sepsis and immune response [J].World J Emerg Med， 2011，2（2）：88-92.
[3] Annane D，Sebille V，Charpentier C，et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock [J].JAMA，2002， 288（7）：862- 871.
[4] Annane D，Sebille V，Troche G，et al.A 3-level prognostic classification in sepsis shock based on cortisol level and cortisol response to corticotrophin [J].JAMA，2000，283 （ 8 ）： 1038-1045.
[5] Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign：International fuidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med，2012， 41（2）：580-637.
[6] 王兴勇，邱春兰.糖皮质激素在脓毒症治疗中的应用[J].实用儿科临床杂志，2010，25（6）：390-393.
[7] Schumer W.Steroids in the treatment of clinical septic shock [J].Ann Surg，1976，184：333-341.
[8] Bone RC，Fisher CJ ，Clemmer TP，et al.A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic Shock[J].N Engl J Med，1987，317（11）：653-658.
[9] Didier K，CharlesL，Sp rung J.Use of corticosteroid therapy in patients with sepsis and sepsis shock：An evidence-based review [J].Crit Care Med，2004，32 （ 11） ：527- 533.
[10]Annane D.Corticosteroids for septic shock[J].Crit Care Med，2001，29（7）：117-120.
[11] Yildiz O，Doganay M，Aygen B，et al.Physiological-dose steroid therapy in sepsis[J].Crit Care，2002，6（3）：251-259.
[12] Confalonieri M，Urbino R，Potena A，et al.Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia： a preliminary randomized study[J].Am Respir Crit Care Med， 2005，171（2）：242-248.
[13]Oppert M，Schindler R，Husung C，et al.Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock[J].Crit Care Med，2005，33（11）：2457-2464.
[14] Rinaldi S，Adembri C，Grechi S，et al.Low-dose hydrocortisone during severe sepsis：effects on microalbuminuria[J]. Crit Care Med，2006，34（9）： 2334-2339.
[15] Cicarelli DD，Vieira JE，Bensenor FE.Early dexamethasone treatment for septic shock patients：a prospective randomized clinical trial[J].Sao Paulo Med J， 2007，125（4）：237-241.
[16] Sprung CL，Annane D，Keh D，et al.CORTICUS Study Group.Hydrocortisone therapy for patients with septic shock[J].N Engl J Med，2008，358（2）：111-124.
[17] Lamberts SW，Huizenga AT，de Lange P，et al.Clinical aspects of glucocorticoid sensitivity[J].Steroids，1996，61（4）：157-160.
[18] Smit P，Russcher H，de Jong FH，et al.Differential regulation of synthetic glucocorticoids on gene expression levels of glucocorticoid-induced leucine zipper and interleukin-2[J].Clin Endocrinol Metab，2005，90（5）：2994-3000.
[19]van Rossum EF，Lamberts SW.Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition[J].Recent Prog Horm Res，2004，59：333-357.
[20] Koper JW，Stolk RP，de Lange P，et al.Lack of association between five polymorphisms in the human glucocorticoid receptor gene and glucocorticoid resistance[J].Hum Genet，1997，99（5）：663-668.
[21] Weaver JU，Hitman GA，Kopelman PG.An association between a Bc1I restriction fragment length polymorphism of the glucocorticoid receptor locus and hyperinsulinaemia in obese women[J].Mol Endocrinol，1992，9（3）：295-300.
[22] van Rossum EF，Koper JW，van den Beld AW，et al.Identification of the BclI polymorphism in the glucocorticoid receptor gene： association with sensitivity to glucocorticoids in vivo and body mass index[J].Clin Endocrinol （Oxf），2003，59（5）：585-592.
[23] Detera-Wadleigh SD，Encio IJ，Rollins DY，et al.A TthIII1 polymorphism on the 5' flanking region of the glucocorticoid receptor gene （GRL）[J].Nucleic Acids Res，1991，19（8）：1960.
[24] van Rossum EF，Roks PH，de Jong FH，et al.Characterization of a promoter polymorphism in the glucocorticoid receptor gene and its relationship to three other polymorphisms[J].Clin Endocrinol （Oxf），2004，61（5）：573-581.
[25] Yin J， Yao CL， Liu CL，et al.Association of genetic variants in the IRAK-4 gene with susceptibility to severe sepsis[J].World J Emerg Med，2012，3（2）：123-127.
（收稿日期：2014-01-05）
p710-712