沙眼衣原体主要外膜蛋白多肽疫苗研究进展

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中图分类号：R374.1文献标识码：A文章编号：1003-2738（2012）02-0317-01

摘要：沙眼衣原体引起的泌尿生殖系统疾病是近几年常见的性传播疾病，由于其初期感染比较隐匿，且易引起严重并发症，已引起国内外的广泛关注。现就关于国内外对沙眼衣原体疫苗的研究做一简单概述。

关键词：沙眼衣原体；MOMP；DNA疫苗

衣原体是一类能通过细菌滤器、严格细胞内寄生、有独特发育周期的原核细胞型微生物。针对沙眼衣原体主要外膜蛋白的单克隆和多克隆抗体可将沙眼生物型分为A、B、Ba、C、D、Da、E、F、G、H、I、Ia、J、K十四个血清型，通常认为C.t D～K型为沙眼衣原体泌尿生殖道感染最常见的病原体，E型又是其中的优势型，占全部衣原体感染的40%以上。[2] E型沙眼衣原体重组主要外膜蛋白疫苗(rMOMP)和DNA疫苗是世界范围内的研究热点。[2]现就对E型沙眼衣原体的重组主要外膜蛋白疫苗(rMOMP)研究作一简单综述。

一、沙眼衣原体生物学特性

沙眼衣原体和其他衣原体属一样，具有独特的发育周期，在宿主细胞内生长繁殖，可观察到两种不同的颗粒结构：在细胞外致密球形、直径0.25-0.35um、具有高度感染性的“原体”（EB），原体无繁殖能力，当原体与易感宿主细胞表面特异性受体吸附后，通过吞噬作用进入细胞内，细胞膜围于原体外形成空泡，原体在空泡内逐渐发育、增大成为“始体”（IB）。始体二分裂增殖，在增大的细胞膜包裹的空泡内发育成许多子代原体。此时这种含大量EB的空泡称“包涵体”。感染18-24h后，包涵体和宿主细胞破裂，释放EB，开始新的发育周期。

二、沙眼衣原体疫苗研究

（一）沙眼衣原体疫苗研究现况

近几年来，科学工作者一直试图应用疫苗的方法对Ct感染进行预防和治疗，希望从这一角度能从根本上解决沙眼衣原体感染迁延难愈这一难题。最早给沙眼患者应用O灭活疫苗，该疫苗在提供保护性免疫的同时也引起较为严重的免疫病理反应，而且保护性免疫维持时间短，在两年之后逐渐消失。[4]由于完整的衣原体菌体上可能有致敏原的存在，当遇到再次感染时，因诱发迟发型超敏反应，接种疫苗组患者病情往往更加严重，减毒活疫苗又有毒力返祖的危险。[4]故此种疫苗没有得到广泛使用。到目前为止，沙眼衣原体疫苗的研究主要是蛋白/多肽疫苗和DNA疫苗两大类。在这两种疫苗的研究中研究最多的是以衣原体主外膜蛋白(MOMP)为基础构建的疫苗。[2]MOMP中有属、种和血清型特异性的抗原决定簇，从分子水平分析MOMP的结构与抗原表位的关系，对于免疫防御、免疫调理和免疫诊断均有重要意义。[5]蛋白多肽疫苗，即用Ct本身或者根据Ct的抗原结构人工合成的一种蛋白质或多肽链作为疫苗来免疫人体，从而使人体获得对C.t感染的免疫力。包括以下几种:①亚单位疫苗；②重组疫苗；③合成疫苗；④其它疫苗。

1.亚单位疫苗

即选用沙眼衣原体的主要外膜蛋白(major outer membrane protein，MOMP)或其可变区或者恒定区的肽链作为抗原。此种免疫原不能像天然的沙眼衣原体表位一样产生具有保护性的细胞免疫或体液免疫反应，效果不是很理想，而且C.t MOMP具有高度多型性，其抗原决定簇变异也较大，因此很难找到一种亚单位疫苗对各型沙眼衣原体感染都有保护性。因此，应用多个衣原体的保护性抗原制备联合疫苗成为衣原体疫苗研究的新方向。

2.重组疫苗

通过基因重组使MOMP在大肠埃希菌中高效表达，分离纯化后作为疫苗。该疫苗效果优于亚单位疫苗，目前研究此类疫苗已经成为一个热点。[2]

3.合成疫苗

即以MOMP为基础，主要是以可变区I(VDI)和可变区IV(VDIV)作为基础，人工合成肽链作为疫苗。此种疫苗可以产生一定保护性细胞免疫和体液免疫，从而产生一定的抗感染作用，但这种疫苗如果从肠道免疫不能预防沙眼衣原体的生殖道感染。

4.其它疫苗

正在研制的其它用作疫苗的物质包括:衣原体外膜蛋白复合物 (COMC)、热休克蛋白及抗MOMP的单克隆抗体等，但均不成熟。另一类是近年来新兴的核酸疫苗，它的出现为Ct的预防开拓了一个最有希望的领域。[2]

5.沙眼衣原体(Ct)是引起沙眼、非淋球菌尿道炎和许多泌尿生殖道疾病的病原微生物。其18个血清型都具有一个主要外膜蛋白 (Major outer Membrane Protein，MOMP)，不仅在介导C.t黏附宿主细胞的过程中起重要作用，而且本身作为一种重要的免疫原能刺激机体产生细胞免疫和体液免疫，而ompA基因是编码C.tMOMP的结构基因。因此，根据omPA基因的特异性，制备具有良好免疫原性的MOMP抗原，对研究Ct的致病机制、临床快速诊断Ct感染的试剂盒研发、肽芯片及疫苗制备等有重要意义。[3]

构成衣原体表面抗原的有MOMP、表面蛋白B、表面蛋白A、脂多糖抗原和热休克蛋白等，其中以MOMP为主。 C.tMOMP是EB表面数量上的优势蛋白，相对分子量为40xl03，是衣原体外膜复合物的主要成分，占外膜总蛋白的60%以上，长约370~380个氨基酸残基。[2]MOMP基因 (omP1)有4个高变区对称地镶嵌于高度保守的5个恒定区中，4个高变区分别编码MOMP上4个突出于膜外的结构域。MOMP具有复杂的抗原系统，包括型、种，可能还有属特异性抗原决定簇。MOMP可以被特异性抗体所识别，衣原体不同株的抗原区别在于MOMP序列不同，所以MOMP成为Ct血清学分型和基因分型的基础。MOMP是宿主保护性抗体的关键结合位点，MOMP上还有T辅助细胞的结合位点，因此它对于Ct感染后机体免疫反应的发生很重要，成为最有希望用于研制疫苗的抗原成分，也是目前Ct疫苗研制中靶抗原的最佳选择。[2]目前有关衣原体保护性与致病因子知识的缺乏己经成为了当前衣原体疫苗研究的瓶颈，进一步阐明C.t的致病机制，特别是分析其毒力相关因子在Ct感染性疾病的发生与发展中的作用无疑有助于推动C.t疫苗的研制。[4]

（二）沙眼衣原体疫苗今后研究方向

疫苗的研究发展很快，新型疫苗除了MOMP蛋白疫苗和DNA疫苗之外，还有其他的亚单位疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗、重组抗原疫苗、重组载体疫苗、树突状细胞疫苗、转基因植物疫苗等。[2]对这些疫苗在预防和治疗C.t感染方面的研究及这些新型疫苗间的联合应用，对Ct疫苗的发展具有重要意义。合格的C.t疫苗基本要求是能诱导长期免疫，能覆盖Ct的几个血清型。[6]随着基因组学、蛋白组学、分子工程的进一步发展，Ct疫苗的最终研制成功将为预防和治疗Ct感染提供新的措施，为从根本上改变衣原体高的人群感染率和迁延难治的现状做出重大贡献，同时还将产生很大的社会效益和经济效益。

参考文献:

[1]李涛.血清E型沙眼衣原体小鼠下生殖道感染模型的标准化研究.北京协和医学院 中国医学科学院硕士研究生学位论文.2011.5

[2]盛彩虹.E型沙眼衣原体重组主要外膜蛋白多肽疫苗免疫效应的研究与DNA疫苗的比照.天津医科大学硕士学位论文.2010.5

[3]姜慧芬. 沙眼衣原体主要外膜蛋白重组质粒的构建、表达和活性鉴定.浙江大学硕士学位论文.2010.1

[4]王洁.沙眼衣原体感染体液免疫应答谱的建立及TarP蛋白生物学特性的研究.中南大学博士学位论文.2011.5

[5]陈学勤.衣原体主要外膜蛋白的研究进展.LETTERS IN BIOTECHNOLOGY.Vol.17 No.3 May,2006.

[6]杨思睿，翟淑波，吴秀丽，于永利，王丽颖.沙眼衣原体T细胞表位融合对沙眼衣原体感染小鼠的保护机制.吉林大学学报（医学版）.Vol.36 No.5 Sep.2010