点击反应中新型配体的研究进展

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【摘 要】点击化学是近年来发展起来的一种模块化的合成手段，其核心是使用最实用、可靠的化学转化。铜催化的叠氮-末端炔环缩合反应是点击化学中最具代表性的，因为它有高度可靠性，完全的专一性，以及反应试剂的生物兼容性等特点。针对这一反应的综述大都集中于反应机理以及应用研究，而对于近年来这一反应中新型配体，比如亚磷酰胺以及羧酸等一些创新性研究综述还未见报到。本文就近年来点击反应中新型配体的研究加以简要阐述。

【关键词】点击反应；配体；亚磷酰胺催化；羧酸催化；

【中图分类号】R-3 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0276-01

1 反应概述

点击化学 （Click Chemistry）最早由Sharpless等[1]于2001年提出，其核心是开辟一整套以含杂原子链接单元C-X-C为基础的组合化学新方法。通过少数几个简单可靠且具有高选择性的化学反应完成构件模块的拼接，以改变模块的结构多样性来大量获得更具多样性的分子。目前，该方法已在化合物库建立，药物先导的发现和优化以及生物靶标标记等多个药物开发相关领域中得以应用[2]。

在点击化学中，最重要的是一类叫做铜催化的叠氮-末端炔环加成反应（CuAAC）的反应。该反应不仅得到专一的1，4-二取代-1，2，3-三唑产物，而且反应条件温和[3-4]。但是，由于作为催化剂的Cu（I）盐在空气中的不稳定性会使其催化效果大大降低，而配体的存在可以稳定一价铜盐，因而近年来对于CuAAC反应的研究有很大一部分集中于对其配体的研究。

传统的配体主要是一些胺添加剂，研究发现这些胺一方面可以稳定一价铜盐，使其以稳定的活性形式存在；另一方面可以促进炔铜复合物的形成。但是，这些配体在使用过程中存在着以下几个问题：这些胺一般情况下显弱碱性，而在碱性条件下容易形成各种副产物，主要是一些5位取代的1，2，3-三氮唑；而且由于其显示的碱性，反应机理最后一步炔铜复合物质子化的效率会明显降低[5]。此外，这些胺添加剂在一些生命体系以及一些时间敏感性的试验中的应用受到了很大的限制。近年来，人们对于新型配体的研究进行了大量的工作。

2 亚磷酰胺配体的研究

2009年，为了将点击反应应用到时间敏感型的正电子放射断层造影术中，Lanchlan等人[6]对近年来加速这一反应的配体进行了筛选。由于这一实验所需的放射性同位素的寿命非常低，传统的配体不能达到实验所需目的，因而需要一种高效的、能缩短反应时间的新型添加剂，后来发现了一种新型的单配位基的亚磷酰胺配体来作为反应的促进剂。在这样的反应条件下，能在水相中迅速地得到所需的标记产物（图一）；更重要的是，由于反应时间的缩短，在实验过程中没有副产物的产生。目前，这种策略已被成功应用到F标记的炔基与模型叠氮的链接中。

3 羧酸对点击反应的促进作用

2010年，Shao[7]等人在先期研究的基础上，对反应机理进行了仔细的研究，并通过实验证实了羧酸对CuAAC反应的促进作用（图二），同时对这一反应促进作用的机理进行了分析，和实验对照，结果表明羧酸对反应的促进作用主要是因为其对反应机理中后两步的1，3-偶极缩合和质子化过程发挥了重要作用。

在这个研究的基础上，2011年，Shao等人[8]尝试使用CuI/DIPEA/HOAc的催化体系来考察“羧酸加碱”对于点击反应的促进作用，研究结果表明，这两者协同使用一方面可以加速反应的进行，而且传统CuI/NR3反应的不足，比如副产物的产生等，也因此而得以消除。

4 结语与展望

CuAAC反应易于操作，同时具有高度可靠性，能够专一性地生成1，4-取代的1，2，3-三氮唑，这使得其在医药领域的应用非常广泛。在反应过程中保持一价铜离子的浓度对于反应至关重要，因而反应最好在无氧条件下进行，特别是在反应活性低或者溶解度差的化合物中。辅助配体通过影响铜簇的结构和平衡分布，在保护一价铜离子免受氧化或者歧化作用方面发挥着重要的作用。

近年来针对点击反应配体进行了大量的研究，其中不乏上述这样的创新性的成果，相信随着这些新型配体的应用以及CuAAC反应的不断完善，基于该反应的点击化学将会在新药研发，生物缀合等领域得到更广泛的应用和发展。

参考文献：

[1] Kolb H C， Finn M G， Sharpless K B. [J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2001， 40： 2004-2021

[2] Kolb H C， Sharpless K B. [J]. Drug Discovery Today 2003， 8： 1128-1137

[3] Tornoe C W， Christensen C， Meldal M. [J]. J. Org. Chem. 2002， 67： 3057-3064

[4] Rostovstev V V， Green L G， Fokin V V， et al. [J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41： 2596-2599

[5] Bock V D， Hiemstra H， Van Maarseveen J H. [J]. Eur J. Org. Chem. 2006， 1： 51-68

[6] Lachlan S C， Leila M， Rudi A D， et al. [J]. Chem. Commun. 2009， 16： 2139-2141

[7] Shao C W， Wang X Y， Xu J M， et al. [J]. J. Org. Chem. 2010， 75： 7002-7005

[8] Shao C W， Wang X Y， Zhang Q， et al. [J]. J. Org. Chem. 2011， 76： 6832-6836