血压平对自发性高血压大鼠血管重塑的作用
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摘要：目的 观察复方中药血压平对自发性高血压大鼠(SHR)血压、血清一氧化氮(NO)含量及动脉血管重塑的影响，井探讨其作用机制。方法 将SHR30只随机分为5组，每组6只，分别为SHR对照组、血压平低剂量组、血压平中剂量组、血压平高剂量组、达爽对照组，另随机选6只WKY大鼠作为对照组。测定血压及血清中NO含量，解剖分离其主动脉，观察其形态，测定动脉管壁与腔径之比。结果 血压平可降低SHR血压，升高血清NO含量，与SHR对照组相比有统计学意义(P＜0.01)，且与药物剂量相关：血压平高剂量组优于达爽对照组(P＜0.05)。结论 血压平有降压及逆转高血压大鼠血管重塑的作用。
关键词：血压平；自发性高血压；一氧化氮；血管重塑
中图分类号：R544.1 R285.6 文献标识码：A 文章编号：1672－1349(2007)10－0955－04
高血压血管重塑(vaSCular remondeling，VR)是近几年随着基础心血管病学研究发展提出的高血压靶器官损害中的一种新机制，它既是高血压的重要病理变化，又是高血压维持、恶化的结构基础。为此，高血压病的临床治疗目标已从仅限于控制血压水平，提高到了逆转血管重塑的高度。血压平是具有降压作用的中药复方制剂，前期研究提示对高血压心脏重塑有作用，本研究即观察血压平对自发性高血压大鼠(SHR)血压、血清一氧化氮(NO)含量、主动脉血管重塑的影响，并探讨其作用机制。
1 材料与方法
1．1 实验动物与药品 SHR 30只，WKY大鼠6只，雄性，7周龄，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。血压平由钩藤、汉防己、川牛膝、桑寄生、夜交藤、泽泻、生地7味中药组成的复方制剂，由湖北省中医院药剂科提供，批号：20050111，每毫升含复方生药1.512 g。盐酸咪达普利片(达爽)，由天津田边制药有限公司提供，批号：041008)。将达爽药片碾成细粉，加少量蒸馏水超声溶解后配制成浓度为30 mg％的药液。
1．2 主要仪器及试剂 NO试剂盒(南京建成生物工程研究所提供)，戊巴比妥钠由中国医药集团上海化学试剂公司提供(进口分装)，5417R－低温高速离心机(德国EPPENIX)RF公司产品)，722－分光光度计(上海第三分析仪器厂)，LMS－2B型二导生理记录仪(成都仪器厂)，微型动物血压仪(湖南医科大学心血管生理研究室)。
1．3 实验动物分组及给药方法 30只SHR随机分为5组，每组6只，分别为SHR对照组、血压平低剂量组、血压平中剂量组、血压平高剂量组、达爽对照组。WKY大鼠6只为正常对照组。
WKY对照组与SHR对照组分别予蒸馏水10 mL/kg灌胃；血压平低剂量组予浓度为37.8％血压平10 mL/kg灌胃，按3.78 g/kg剂量；血压平中剂量组予浓度为75.6％中药10 nd/kg灌胃，按7.56 g/kg剂量；血压平高剂量组予浓度为151.2％中药10 mL/kg灌胃，按15.12 g/kg剂量；达爽对照组予浓度为30％的达爽药液10 mL/kg灌胃。所有大鼠均每天灌胃1次，连续3个月。
1．4 标本的处理 给药3个月后，大鼠测量血压，准确称重后眼眶放血2 mL，大鼠以戊巴比妥钠(30 mg/kg)腹腔注射麻醉，迅速解剖，分离切取肠动脉、主动脉，10％甲醛溶液固定，乙醇梯度脱水，浸蜡包埋，置冰箱冷藏备用。
1．5 观察指标 大鼠血压，血清NO含量测定，血浆中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，腹主动脉光镜下形态观察，肠动脉中膜厚度与管腔直径之比。
1．6 统计学处理 数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS 12.0版统计软件对数据进行单因数方差分析，并行多个样本均数的两两比较，P＜0.05为有统计学意义。
2 结 果
2．1 动物一般情况 至实验络束，动物无一例死亡。其中，达爽对照组有两只大鼠在实验开始第1周出现轻微咳嗽，未予特殊处理，后逐渐耐受。SHR对照组大鼠在整个实验过程中常较其他几组大鼠烦躁，并时常出现头部竖毛现象。
2．2 血压平对大鼠收缩压的影响 用药3个月后，测量各组收缩压值结果发现：与WKY对照组比较，SHR对照组及血压平低、中剂量组血压均高(P＜0.01)，而血压平高剂量组与达爽对照组经治疗后血压水平与WKY对照组相当，无统计学意义；与SHR对照组比较，药物治疗各组收缩压均降低，并有统计学意义；血压平中、高剂量组、达爽对照组与血压平低剂量组比较血压降低效果更明显(P＜0.01)，高剂量组、达爽对照组与中剂量组比较，血压降低(P＜0.01)，血压平高剂量组与达爽组比较，降压效果相当，无统计学意义。血压平低剂量、中剂量与高剂量组血压随中药剂量增高而降低幅度更大，各组比较均有统计学意义(P＜0.01)。各药物治疗的降压效果由高到低依次是达爽＞血压平高剂量＞血压平中剂量＞血压平低剂量。详见表1。
2．3 血压平对大鼠血清NO含量的影响 SHR对照组与WKY对照组比较，NO含量降低；各药物治疗组NO含量较SHR对照组比较，均有所升高，血压平高剂量组、达爽组与中剂量组比较有统计学意义，血压平高剂量组较达爽组大大提高了NO含量；NO含量值随血压平剂量增大而升高幅度更大，且低剂量即能显现出与达爽相当的效果，各药物治疗升高NO含量的效果由高到低依次为血压平高剂量＞血压平中剂量＞血压平低剂量＞达爽。详见表2。
2．4 血压平对大鼠血浆AngⅡ的影响(见表3)
2．5 血压平对高血压大鼠肠动脉组织形态的影响 光镜下见WKY对照组壁厚薄均匀，内膜完整无增厚；SHR对照组中膜厚度增加，管腔变窄；血压平低、中剂量组中膜厚度亦增加，管腔也变窄，但程度明显较SHR对照组要轻；血压平高剂量组与达爽对照组中膜无明显增厚，管腔亦无明显狭窄，两者与WKY对照组比较无明显差异。各组管壁厚度递增顺序依次为WKY对照组、血压平高剂量组、达爽对照组＜血压平中剂量组＜血压平低剂量组＜SHR对照组。
2．6 冬组肠动脉中膜厚与管腔直径 各组与WKY对昭组比较，SHR对照组、血压平低、中剂量组中膜厚度(Media，M)与管腔之比(Lumen，L)均增大(P＜0.01)，而高剂量组与达爽组和WKY组无统计学意义；各药物治疗组M／L的比值较SHR组均有所改善(P＜0.01)，血压平各治疗组随剂量增大M／L比值降低越显著，各剂量组间比较均有统计学意义；血压平高剂量组与达爽对照组比较，无统计学意义。详见表4。
3 讨 论
SHR是人类培育成功的遗传性高血压大鼠，其高血压及动脉粥样硬化的斑块特征好似人类的原发性高血压病，是研究高血压与动脉粥样硬化的良好动物模型。
中医没有高血压之病名，根据高血压的临床主要症状、病程及转归，目前比较一致的看法，认为其应属中医头痛、眩晕、心悸、中风、不寐范畴。而头胀、头晕、失眠、颈强、肢麻、口眼歪斜和半身不遂等症状，都可以是高血压的表现。胡有志等研究高血压病1038例，归类出17个证候，其中肝阳上亢、阴虚阳亢、肝肾阴虚以及肝风上扰是高血压病的主要证候，痰浊中阻和瘀血阻络是高血压病与体重和并发症密切相关的常见证候或相兼证候。肝阳上亢是高血压病各期及不同病程中构成比最高的证候。因而，平肝潜阳是高血压病治疗中最主要的治法。
血压平是由钩藤、汉防己、川牛膝、桑寄生、夜交藤、泽泻、生地7味中药组成的复方制剂，其组方中钩藤性甘微寒，入肝经，清热平肝，熄风止痉，为君药；汉防己能泻心，坚肾，专功行水决渎，以达于下；川牛膝入肝肾二经，补肝肾、强筋骨、活血通经，引血(火)下行，兼有利尿的作用，与防己共为臣药；桑寄生具养血、益肝肾之功；夜交藤人心肝二经，可养心安神，祛风通络；泽泻性甘、淡、寒，可泻肾火，利水渗湿；生地具清热凉血，养阴生津之功。总之，该方重在治肝，兼顾心、肾，共奏平肝潜阳、利水祛风、滋阴益肾之效。
本实验研究结果显示：血压平能够升高高血压大鼠血管舒张因子NO含量，而且低剂量血压平即能达到与西药达爽相当的效果，随剂量增大，NO升高越明显。NO作为信使分子，在心血管系统中具有重要的生理和病理生理意义，NO在维持血管张力的恒定和调节血压的稳定中起重要作用，能够抑制血小板的黏附和趋化作用，抑制平滑肌细胞增殖。它能降低全身动脉压，控制全身各种血管床的静息张力，增加局部血流。内源性NO和NO合成酶及其抑制剂是一个调节血压的独立体系。NO是一种维持血压稳定的生理性血压缓冲剂，其缺乏可能是高血压发病的重要环节之一。血压平可以升高高血压大鼠NO含量，这可能是其降压机制之一。
血压平可降低SHR血浆中AngⅡ的含量,虽效果不如西药达爽，但其效果仍是非常显著的。AngⅡ能直接使小动脉平滑肌收缩：外周阻力增加，使交感神经冲动发放增加，使醛固酮分泌增加，导致水钠潴留，引起血压升高。它还能刺激血管平滑肌增生和肥大，抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的重摄取，促进核酸的合成，诱发生长调节基因C－fos和C－myc的表达，引起血管平滑肌细胞(VSMC)的增生，增加VSMC蛋白质的合成，使血管壁增厚血压平降低AngⅡ的含量，亦可能是其降压改善血管重塑的机制之一。
由各组光镜结果可以得出：血压平能够改善SHR肠系膜动脉的病理损害，降低SHR动脉中膜厚度/管腔内径的比值，延缓高血压血管的不良重塑，并且其作用与药物剂量有关，随剂量增大其对动脉的病理改变愈明显，高剂量组几乎可达到达爽相当的效果。在高血压过程中，血管为适应血压长期升高而出现的重塑性变化涉及弹性动脉和肌性动脉，主要病理变化为管壁平滑肌细胞增生肥大及胶原等非收缩成分增加，平滑肌弹力膜等收缩成分相对减少，管壁增厚，管腔缩小，壁/腔比值增加，阻力血管变稀减少，较大的动脉中膜胶原含量增加，管腔和横截面积增大，在一定程度上缓解了大动脉的压力血流关系；但管壁肥厚仍导致动脉僵硬、顺应性下降、血流阻抗增加、外周阻力增高。正是由于血管损害，又导致心脑肾等靶器官受累，成为致残和死亡的重要诱因。血压平可逆转高血压引起的不良血管重塑，从而对其靶器官的损害起到一定防治作用。
复方中药血压平具有逆转高血压大鼠血管重塑的作用，其降低血压，升高血清NO含量，改善SHR血管的病理损害，可能是其逆转高血压大鼠血管重塑的部分机制。
中药复方治疗高血压的优势有：起效缓，降压作用平稳，不至于因突然降压致使机体尤其是重要器官的供血受到影响，且副反应少，综合调整作用优，药效成分多样，可能是多种降压机制的组合，对于延缓靶器官的损害有不可低估的作用。其不足之处即急性降压疗效欠佳。血压平作为一种长效降压药，作用平稳，并可有效防治靶器官损害，值得临床上推广应用。