矫味和掩味技术在口服新剂型中的应用
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摘 要 让良药不再苦口是药剂从业人员长期不懈的追求。本文综述近年来矫味和掩味技术的研究进展，重点关注其在口溶片、咀嚼分散片、口崩片、口崩小丸和缓释干混悬剂等口服新剂型中的应用。
关键词矫味 掩味 口溶片 咀嚼分散片 口崩片 口崩小丸 缓释干混悬剂
中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)05-0252-04
The progress and applications of flavoring and taste masking technologies in new oral dosage forms
TAO Tao
(National Pharmaceutical Engineering Research Center，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，
Shanghai，200437)
ABSTRACTThe progress of flavoring and taste masking technologies is reviewed, which focuses on their applications in new oral dosage forms including mouth dissolving tablets, chewable dispersion tablets, orally disintegrating tablets, melt-in-mouth pellets and extended release for oral suspension.
KEY WORDSflavoring；taste masking；mouth dissolving tablets；orally disintegrating tablets；chewable dispersion tablets；melt-in-mouth pellets；extended release for oral suspension
“良药苦口利于病”是人们耳熟能详的谚语。据笔者统计，2010年版《中华人民共和国药典》二部正文品种第一部分[1]收录的771个化学实体的性状描述中，味略苦的有3个，占总数的0.4%；味微苦的有87个，占总数的11.3%；味苦的有160个，占总数的20.8%；味极苦的有7个，占总数的0.9%，表明约1/3的常用药物有不同程度苦味。
另据报道[2]，2009年1年中国共用掉了104亿瓶输液，相当于13亿人口每个人输了8瓶输液，远高于国际上2.5至3.3瓶的水平。这种对输液的过度依赖在某种程度上与口服药物的不良口感有关，患者尤其儿童在症状有所好转时，不可口的药物易被停用，不能完成整个疗程，使药物难以完全发挥疗效。
让良药不再苦口是药剂从业人员长期不懈的追求，创新性的矫味和掩味技术不断涌现[3～6] 。本文综述近年来矫味和掩味技术的研究进展，重点关注其在口溶片、咀嚼分散片、口崩片、口崩小丸和缓释干混悬剂等口服新剂型中的应用。
1味觉的形成机制
味蕾是味觉感受器，主要分布在舌背和舌缘的舌中，亦散在口咽部黏膜内。味蕾呈洋葱形结构（图1），含50～100个味觉细胞[6]。化学物质与被称为味觉受体的表面蛋白或与被称为离子通道的孔样蛋白相互作用，导致胞内电位改变，触发其发送化学信号，该信号再转换为神经递质向脑传输。咸和酸的感应为离子通道型，而甜和苦则为表面蛋白受体型。游离Ca2+浓度的上升和味细胞膜的去极化产生神经冲动，经各级神经传导，最后到达大脑皮层味觉中枢，形成味觉。
2矫味和常用矫味剂
矫味是通过加甜味剂、酸味剂、清凉剂、温热剂、胶浆剂、芳香剂等矫味剂，提升味蕾对甜、酸、凉、热、滑的感受和嗅神经对香味的感受，混淆大脑味觉，掩盖药物苦味。
常用矫味剂有――1）甜味剂：蔗糖、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊糖、安赛蜜、糖精等。常用甜味剂相对于蔗糖的甜度见表1，其中木糖醇因甜度与蔗糖相当，且有防龋齿作用，可作为蔗糖替代物。2）酸味剂：枸橼酸、枸橼酸钠等。 3）清凉剂：桉树脑、薄荷脑等。 4）温热剂: 丁香油、冬青油（水杨酸甲酯）等。5）胶浆剂：明胶、黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠等。6）芳香剂: 香蕉香精、樱桃香精、葡萄香精、草莓香精、柠檬香精、桔子香精等。
口腔速溶片（mouth dissolving tablets）系采用Zydis技术[7]，以明胶、甘露醇为骨架，冷冻干燥使水分升华制得的多孔速溶骨架片。不需用水也无需咀嚼，将药物置于舌上，只需2～3 sec即可全部溶解，然后被吸收进入血液循环，方便老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的患者用药。1987年以来，已有法莫替丁、吡罗昔康、昂丹司琼、利扎曲普坦、氯雷他定、奥氮平和司来吉兰等口溶片成功上市。市售口溶片均用矫味剂改善口感（表2）。
加矫味剂矫味是制剂最优先考虑的方法，对小剂量口感微苦的药物有效，但对大剂量和苦味强烈的药物，须在加矫味剂的基础上采用有针对性的掩味技术。
3掩味和常用掩味技术
常用制粒、脂质微球、调控pH、树脂复合物、包衣等技术，降低药物在唾液中溶解和释放，减少药物分子与味蕾的结合，掩盖药物苦味。
3.1制粒
将苦药与甜味剂、疏水性聚合物、蜡脂类等混合，用干法、湿法或熔融法制粒是最经济便利的掩味技术之一。低熔点蜡脂类包括甘油棕榈酸硬脂酸酯（商品名：Precirol ）、山嵛酸甘油酯（商品名：Compritol ）、硬脂酸、氢化蓖麻油等常作为缓释骨架剂，能有效掩盖苦味。
Amrutkar等[8]采用熔融制粒法，先将Precirol 在75～80 ℃熔融，加入处方量吐温-80混匀后，再加至拉莫三嗪与崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物中，混匀、室温冷却固化、粉碎过16目筛，得到掩味颗粒。将含药颗粒与矫味剂阿斯巴甜、直压型甘露醇、樱桃和薄荷香精、助流剂微粉硅胶、崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮混匀后，再与剂硬脂酸镁混匀，直压法制得适口的拉莫三嗪咀嚼分散片（chewable dispersion tablets）。
Venkatesh等[9]将盐酸帕罗西汀与阿斯巴甜、木糖醇、香精、磷脂和Precirol 混匀，先用干压法制成30～80目的颗粒，热处理使Precirol 熔融，制成帕罗西汀掩味颗粒，再与矫味剂阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、香精、磷脂和剂Compritol 混匀，用直压法制成咀嚼分散片，轻轻一咬便在口中分散，口感凉爽。同法还可制备掩味的西米替丁、对乙酰氨基酚咀嚼分散片[7]。
3.2脂质微球
将苦药与熔化的低熔点蜡脂类物质混合，采用喷雾冻凝法制备脂质微球，利用脂质骨架减少药物与味蕾的结合，掩盖药物的不良味觉。喷雾冻凝工艺不用有机溶剂，易产业化。头孢呋辛酯强烈的苦味让儿童难以接受，James等 [10]采用脂质微球技术为儿科患者开发了适口的干混悬剂。将喷雾干燥的无定型药物（5～50 mm）与硬脂酸以15：85的重量比混合，68 ℃加热使硬脂酸熔化，经65～70 ℃、345 kPa的压缩空气雾化，由顶部喷入腔体温度7～11℃的冷却塔中，使硬脂酸液滴冷却成40～100 mm微球。含药微球在水中从脂质骨架扩散释药，60 min仅释放20%，减少了药物在唾液中的溶解和释放，有效掩盖了苦味；在pH 7.0时，因硬脂酸皂化，释药机制呈骨架扩散与溶蚀叠加，60 min释放80%，提示药物可在肠内释放，其生物利用度不会因掩味而下降[11]。
酮内酯类抗生素泰利霉素味苦，Chacornac等[12] 将Precirol 和巴西棕榈蜡熔融，加入大豆磷脂使之溶解，将泰利霉素混悬于上述蜡脂溶液中，喷入顶部温度为-7 ℃、底部温度为-29 ℃的冷却塔中，制成脂质微球。筛分所得100～350 mm微球，在水中5 min仅释放约20%，提示脂质微球能有效掩盖苦味；在pH为1的人工胃液中60 min释放约80%，表明微球在胃中能释放药物，不影响体内吸收。
3.3药物树脂盐
药物树脂盐是由树脂分子结构中的可解离酸性或碱性基团通过离子键与荷正电或荷负电药物结合形成的可逆性结合物，根据用途不同，选用适宜的树脂类型：用于缓释制剂或要最大限度掩盖药物苦味时，可选择高交联度、粒径大的强酸性或强碱性树脂；用于常释制剂掩味时，药物须在胃肠道尽快释放，应选择低交联度、粒径小的弱酸性或弱碱性树脂。利用树脂盐可被胃肠道离子交换的特性开发的氢溴酸右美沙芬、双氢可待因缓释混悬剂等产品已上市。制成同类制剂的药物还有扑尔敏、布洛芬、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶碱、对乙酰氨基酚和双氯芬酸等[13]。
盐酸非索非那定味苦，加矫味剂不能改善其不良口感。Jain等[14]采用弱酸性阳离子交换树脂与药物以3：1的重量比在水中搅拌混悬生成树脂复合物，低温干燥筛分后，加矫味剂阿斯巴甜、木糖醇、枸橼酸、菠萝香精和崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，再加水制成软材，用挤出滚圆法制备了口感酸甜的盐酸非索非那定口崩小丸（melt-in-mouth pellets），在37 ℃、0.1 mol/L的盐酸溶液中15 min溶出＞90%，体外崩解时间20～25 sec。药物树脂在唾液中不解离，可掩盖药物的苦味，增加制剂的适口性，进入胃肠道后遇H+和Na+发生反向离子交换反应，持续释放药物，发挥疗效。
3.4调控pH
许多药物的溶解度呈pH依赖性，可通过调控pH减少药物在唾液中的溶解和释放，有效掩盖苦味。大环内酯类药物阿奇霉素，其溶解度随pH增加急剧下降[15]，pH=10.34时的溶解度仅为pH=6.61时的1/50 000（见表3）。利用这一特性，辉瑞公司以无水磷酸三钠作为碱化试剂，加矫味剂香蕉香精、樱桃香精和蔗糖，开发上市了适口的阿奇霉素干混悬剂。延续pH调控策略，辉瑞公司2005年6月又开发上市了口感更优的阿奇霉素缓释微球干混悬剂[16]。为延缓阿奇霉素释放，设计加碱化试剂使胃液pH提升至6.63以上至少30 min，以此为指标，依据体外滴定和受试者体内胃液pH跟踪结果优选碱化试剂及其用量。生产工艺过程如下：先热熔融-喷雾-冻凝法制备阿奇霉素/山嵛酸甘油酯/泊洛沙姆407缓释微球，再与碱化试剂无水磷酸三钠、氢氧化镁，矫味剂香蕉香精、樱桃香精、蔗糖、黄原胶、羟丙纤维素和助流剂胶体二氧化硅、二氧化钛混匀，即得。
口崩片(orally disintegrating tablets)是指一种放在舌面上30 sec内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜的口服新剂型，与口溶片相比，服用同样方便，但制备和包装更易产业化，近年来已成为国内、外研究热点[17]。昂丹司琼在pH＜2时易溶，但pH≥6.8时的溶解度＜50 mcg/mL。基于此，Park等[18]以碳酸钠作为碱化试剂，加矫味剂甘露醇、阿斯巴甜和香精，助流剂胶体二氧化硅、三硅酸镁，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮，剂硬脂酸镁，用直压法制成了适口的口崩片，唾液中20 sec即崩解，与市售昂丹司琼口溶片生物等效，口感更优。
3.5包衣
包衣是最有效和最常用的掩味技术之一，掩味效果取决于包衣的完整性。Itoh等[19]用多层包衣技术有效掩盖枸橼酸西地那非苦味，同时使药物在pH 1.2～6.0介质中速释（20 min≥75%）。工艺过程如下：1）制含药丸芯。将药物、崩解剂微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、矫味剂葡萄糖酸钙和黏合剂羟丙基甲基纤维素混匀，加水搅拌制粒，流化床干燥，筛分177～297 mm微粒备用。2）包隔离衣。微粒用羟丙基甲基纤维素和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物（尤特奇 NE30D）水分散体流化床包衣。3）包唾液不溶衣。已包隔离衣微粒用胃溶型聚丙烯酸树脂（尤特奇E100，pH≤5溶解，在pH =6.5的唾液中不溶）80%乙醇溶液流化床包衣。4）包糖衣。包衣微粒最后用蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、黄原胶、香精和二氧化钛水性包衣。药物3层包衣微粒口内掩味可超过120 sec，体外pH 6.5缓冲液（模拟唾液）中释放呈S型曲线，滞后几分钟后开始速释，即使一些老年患者胃液pH为6.5时，药物也能释放起效。
Khankari等[20]采用尤特奇E100先将氯氮平粉末包衣，再与矫味剂甘露醇、阿斯巴甜、天然和人工薄荷香精，崩解剂微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钠、枸橼酸，色素黄色氧化铁以及剂硬脂酸镁混匀，用直压法制成口崩片。现已上市12.5、25、100、150、200 mg 5种规格片剂（商品名：Fazaclo）[21]，取一片置于舌尖上，可在30 sec内崩解成无数颗药物微粒（直径仅十几微米）。
4结语
口服药物矫味和掩味是儿科用药的迫切要求[22，23]，随着口溶片和口崩片等新剂型的开发，现已凸显中枢神经系统疾病用药、抗胃溃疡药、抗呕吐药、抗糖尿病药、抗过敏药等成人用药矫味和掩味的新需求。改善药物不良口感是造福患者、企业赢得市场和利润的双赢选择。
对苦味强、剂量大的药物掩味极具挑战性，需要针对药物的理化性质、剂型要求等进行精密设计和研究，既要有集成创新的理念，又要灵活运用矫味和掩味技术。
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（收稿日期：2011-03-25）