抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展
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长期以来，癌症的治疗除手术和放疗以外，传统的化疗一直作为一种最主要的治疗手段。我们称这种传统的化疗药为细胞毒药物（cytotoxic drugs）。
近十年来，以导致肿瘤发生的基因产物作为靶分子而设计、筛选出的新的治疗用药物，称之为靶分子药物（Molecular Targeting Drugs），逐渐用于肿瘤的治疗。从临床应用的角度，应该说到了上世纪90年代末期才取得了实质性的进展，癌症的基础生物学研究现在已经被有效地应用到了临床治疗上。近年来在临床治疗方面取得的令人鼓舞人心的结果，为以病因机制为基础的肿瘤治疗带来了曙光。这些靶分子药物在临床上的成功应用在癌症的治疗历史上具有里程碑的意义。
鉴于癌症的靶分子治疗涉及到分子生物学，免疫学，药物化学，生物化学等多学科的有机联系，其内容庞杂，难以在此一一详述，所以本文以近年来被美国FDA批准上市的新抗癌药为主线，主要概述抗体或配体导向的靶向治疗新进展。
一、抗癌药物的研究概况
据估计，到2005年整个抗癌药的市场总额将达到320亿美元。尽管市场的需求很大，但是涉及法律和技术等诸多因素仍然影响着抗癌药的进展。目前，在美国总共有90多个抗癌药已被批准用于临床，涵盖了从1949年到2005年被批准的抗癌药。在1991年有126个抗癌药物在研发阶段，而2001年有513个抗癌药化合物处于开发阶段。处于试验阶段的药物中，有40%的化合物是针对新的靶点或机制；有70%的靶点是全新的抗癌药物靶分子。在1996-2001年期间，被批准的抗癌药中仅有9个新的靶分子用于抗癌药的新靶点。在2003年，处于临床Ⅲ期试验的抗癌药中，有15个新的靶分子被作为抗癌药的新靶点。按照作用靶点和作用机制，上市的抗肿瘤药主要针对下列靶分子：
1、以细胞表面分子为靶分子的配体靶向治疗（Ligand-Targeted Therapeutics in Anticancer Therapy, LTTs）
2、 针对信号传导分子而设计的抗癌药
3、 转录因子（Transcription factor）作为抗癌药的靶分子
4、 以抗炎症为机制的抗肿瘤药（Anti-cancer therapeutics based on anti-inflammatory）
5、 以抗血管增生为机制的抗肿瘤药（anti-tumor therapeutics based on anti-agiogenesis）
6、 以细胞骨架蛋白为靶点的抗肿瘤药物
7、 以DNA拓扑酶（Topoisomerase）为靶点的抗肿瘤药
8、 其它，如基因外疗法药物等，随着研究的进展，将有新的作用靶点的抗癌药用于临床治疗。
鉴于篇幅的限制，本文主要概述抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展。
二、抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展
肿瘤细胞起源于不同的组织类型，所以和正常组织在许多方面难以区分。理想的抗肿瘤药物应当特异地杀伤肿瘤细胞而对正常组织细胞的毒性很低。许多细胞表面受体或分子选择性地高表达在某些特定组织类型的癌细胞表面。有些受体与相应的自然配体结合后，其受体被激活并启动一系列与癌细胞增殖有关的信号传导反应。针对此类分子，一方面可应用针对自然配体的抗体来中和自然配体并阻断其与受体的结合，另一方面也可用受体的抗体阻断其与自然配体的结合，从而有效抑制癌细胞的增值。这些针对表面受体或自然配体的抗体统称为导向配体。有些导向配体也可选用重组蛋白，其氨基酸序列和自然配体相似但不能激活其表面受体或激活后其信号传导反应和癌细胞的增殖无关。我们可以在此类导向配体上标记有肿瘤杀伤作用的同位素或免疫毒素等，或者把表达免疫毒素的基因和配体重组蛋白的基因连接产生一个包含有能和受体结合的配体序列和免疫毒素蛋白序列的重组蛋白，从而特异的杀伤癌细胞。除此之外，有些细胞表面分子并没有相应的自然配体但和特定的肿瘤组织类型相关，如癌细胞表面相关抗原或血液/淋巴系统癌细胞表面的CD分子等，我们可应用标记有同位素或免疫毒素的相应抗体，从而选择性的杀伤肿瘤细胞。
配体导向（LTTs）策略有很多，包括放射免疫疗法（Radioimmunotherapy）、免疫毒素疗法（Immunotoxic）、免疫结合法（Immunoconjugates）、和免疫多聚体（Immunopolymers）等，本文在此不对其策略进行一一描述。选用的导向配体仍然以抗体为主，包括单克隆抗体，双抗 (2个Fab各针对一个特异的抗原)，人-鼠嵌合抗体（Chemeric mAb），人源化抗体等等。后两种抗体的Fc段用人抗体的Fc段取代鼠抗体的Fc段，可以极大的降低针对鼠抗Fc段的免疫反应。在FDA批准的以配体导向（LTTs）为策略的抗癌药物中，目前有针对CD20的同位素标记的两个抗体药物，一个针对CD33和免疫毒素结合的抗体药物，一个含有白介素-2（IL-2）序列和白喉毒素序列的重组蛋白，和五个没有任何标记的人-鼠嵌合抗体（Chemeric mAb）即抗- CD20，抗-CD52，抗-VEGF, 抗-EGFR1和抗-Her2抗体。其中抗-VEGF, 抗-EGFR1和抗-Her2抗体将在后面的小节中叙述（见表1）。
表1：针对8个靶分子的9个配体导向药物被批准用于肿瘤的治疗
1、抗CD20抗体: CD20是一个人B细胞分化抗原（B-lymphocyte-restricted differentiationantigen, Bp35）。CD20表达在未成熟与成熟的B淋巴细胞（pre-B and mature B lymphocytes）表面，但不表达在造血干细胞、正常浆细胞、pro-B 细胞和其他正常组织上。90% 多的B细胞非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL）表达CD20， 所以与非何杰金氏淋巴瘤和其它B细胞分化性疾病（B-cell Lymphoproliferative diseases）密切相关。
2、抗CD33抗体：CD33抗原是一种唾液酸依赖的黏附蛋白，在80%的急性白血病（acute myeloid leukemia, AML）病人的leukemic blasts上表达。CD33也表达在正常的和恶变的骨髓集落形成细胞（myeloid colony-forming cells），但不表达在多能干造血干细胞和非造血干细胞上。
和免疫毒素calicheamicin结合的抗CD33抗体（Gemtuzumab Ozogamicin，商标名，Mylotarg）由Wyeth-Ayerst公司研制，于2000年5月由FDA批准上市。 Mylotarg的抗体部分在细胞表面和CD33形成复合物，内在化以后在溶酶体内释放calicheamicin。释放的calicheamicin可结合到双螺旋DNA的浅凹槽（minor groove），从而导致DNA的双连断裂和巴细胞死亡。Mylotarg 被批准用于60岁以上的且CD33阳性的急性白血病（AML）患者或不适于其它细胞毒药物的同类病人。
3、抗CD52抗体： CD52 广泛的表达在T、B淋巴细胞表面，也在大多数单核细胞、巨噬细胞和NK细胞表面表达，但没有发现在红细胞和造血干细胞表面表达。
4、白介素-2（IL-2）和白喉毒素的重组蛋白（通用名Denileukin diftitox, 商品名Ontak）：重组蛋白含有白喉毒素387个氨基酸和白介素-2（IL-2）133个氨基酸。重组蛋白在大肠杆菌中表达，其分子量为58 kD。白介素-2（IL-2）能结合到白介素-2受体，使得Ontak中的白喉毒素部分特异的杀死表达白介素-2受体的细胞。Ontak由Seragren,Inc公司研制，于1999年2月被FDA批准用于Cutaneous T-cell Lymphoma（皮肤性T-细胞淋巴瘤）的治疗。皮肤性T-细胞淋巴瘤是一种罕见的肿瘤，它不但影响白细胞也导致皮肤的损害。
5、以表皮生长因子受体（EGFR）为靶分子的单克隆抗体
A. Erbitnx: 是针对EGFR1的人源化单抗，由Imclone Systems公司研制，于2004年2月由FDA批准用于EGFR-表达的、发生转移的结肠癌，特别是对Irinotecan产生抗药性的结肠癌。
B． Trastuznmab (商品名Herceptin)：Herceptin由位于旧金山的Genetech公司开发，并于1998年由FDA批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。Herceptin是针对Ⅱ型的EGFR受体（或称为EGFR2, erbB2，HER2等）的人鼠嵌合抗体。
6、抗血管内皮细胞生长因子（VEGF，vascular endothelial growth factor）单克隆抗体：当肿瘤体积小于直径0.4mm时，肿瘤细胞依然能够通过灌注的方式（diffusion）接受氧气和营养成分。但超过这个体积时，需要血管内皮细胞（Vascular endothelial cells）经增殖、变形等过程在肿瘤组织内形成新的血管以便供应肿瘤细胞生长所需的多种营养成分。