C-fos、C-jun在外阴鳞癌中的表达及意义

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摘 要 目的：探讨癌基因c-fos、c-jun在外阴鳞癌发生，发展中的意义。方法：采用免疫组化法对30例外阴鳞癌，40例外阴上皮内瘤变的C-fos、C-jun的表达情况进行检测，并与正常皮肤对照。结果：C-fos、C-jun在正常组织不表达，外阴鳞癌表达的阳性率与癌组织分化程度有关（P＜0.05）,肿瘤的分化程度越低，其表达水平越高并与淋巴结转移有关（P＜0.05）。结论：C-fos和C-jun与外阴鳞癌的发生发展密切相关，可能是反映外阴鳞癌生物学行为和预后的重要标记物。

关键词 外阴鳞癌 C-fos C-jun 免疫组织化学

资料与方法

收集1995年1月～2005年1月于中国医科大学附属第一医院病理教研室经手术切除及活检存档的腊块。外阴鳞癌30例，外阴上皮内瘤变40例，其中VINⅠ～VINⅡ共20例，VINⅢ 20例,外阴正常皮肤10例。年龄30～75岁。

方法：采用免疫组织化学s-p法，连续切片，厚度3μm,切片经常规脱腊，水化后，高温修复抗原，兔抗人C-fos（福州迈新公司的多克隆抗体），鼠抗人C-jun（北京中杉公司单克隆抗体），一抗工作浓度为1∶125，DAB染色，PBS代替一抗为阴性对照。

阳性标准：C-fos、C-jun的阳性颗粒呈浅棕色至深棕色,位于细胞核内。高倍镜下选10个具有代表性的视野，每个视野100个细胞。根据阳性细胞占肿瘤细胞的比例，将其分为：①阳性细胞50%为强阳性表达（+++）。

统计方法：使用stata4.0统计软件，采用X2检验，P

结 果

外阴鳞癌组织(VSCC)中C-fos及 C-jun的阳性表达率分别为66.7%、50%。VINⅢ中C-fos及 C-jun的阳性表达率分别为45%，35%。在VINⅠ～VINⅡ中的表达阳性率分别为10%、5%。正常皮肤组织中未见C-fos及 C-jun的蛋白的表达。VSCC与VINⅢ无显著性差异（P＞0.05），VINⅢ与VINⅠ～Ⅱ有显著性差异（P＜0.05），VSCC与正常皮肤有显著性差异（P＜0.05）。

C-fos及 C-jun蛋白的表达与外阴鳞癌病理和临床指标之间的关系随着外阴鳞癌组织分化程度的降低，C-fos及C-jun蛋白的表达也随之升高。高低分化的表达程度有显著性差异（P＜0.05）。有淋巴结转移的阳性率与无淋巴结转移的阳性率有显著性差异（P＜0.05）。但与年龄大小无显著性差异（P＞0,05）。

C-fos、C-jun的蛋白表达的相关性：经免疫组化检测，发现同一侧外阴鳞癌，VINIII中C-fos、C-jun两种癌基因蛋白的表达协同性较强。其中两者均为阳性有17例（34%），均为阴性为21例（42%），C-fos 阳性、C-jun阴性9例（18%），而C-fos 阴性、C-jun阳性的3例（6%）。

讨 论

Jun和Fos基因蛋白表达产物定位于细胞核，目前已知有3种Jun蛋白(C-jun，JunB 及JunD )及4种Fos蛋白(C-fos，FosB，Fra-1及Fra-2)，参与构成转录激活因子(Ap-1)，其中以C-jun及C-fos为主，C-fos与C-jun以亮氨酸拉链结构的形式形成同源或异源二聚体，这种同源或异源二聚体具有转录激活活性，故又称转录因子(Ap-1)。以C-jun/C-fos二聚体形式的Ap-1生物学活性最强。作为转录因子的Ap-1与DNA结合后，可在转录水平调节下游靶基因的表达，参与细胞增殖及转化。研究表明，Ap-1与细胞增殖相关，在肿瘤转化乃至逆转中均起关键作用。C-fos 属于转录因子类的原癌基因，是多基因家族的成员之一。C-fos基因由5个外显子组成，其成熟的转录产物为2200bp，表达产物Fos由380个氨基酸组成，分子量为55000bpo。 Fos本身不能形成二聚体，它只能与jun形成异二聚体(Ap-1)。癌基因C-fos编码的蛋白质具有亮氨酸拉链。Fos,Jun,Ap-1都具有拉链旁的DNA结合区，具有共同序列TGA(C/G)TCA，它们的转录激活区具有负电性的特征及螺旋的结构特征，故人们普遍认为它们有共同作用的对象或靶蛋白[1，2]。本研究与文献报道相符合，提示C-fos、C-jun基因是预后不良因子其表达在外阴鳞癌的转移过程中起重要作用。在比较研究了C-fos和C-jun的表达情况后发现，两种白癌基因存在共同的表达，与昆山第一医院李氏在皮肤癌中的文献报道相似[3]。由于C-fos和C-jun的半衰期长，故C-jun可与自身及c-fos形成同源和异源二聚体。已证明转录因子Ap-1是C-fos和C-jun二聚体，通过亮氨酸拉链与DNA结合，这些二聚体是转录水平上的不同信号传递的“中转站”，可与不同类别的转录因子及核受体相互作用，共同调节细胞的生长、发育。故C-fos和c-jun的共同表达不难理解。本研究认为，外阴鳞癌的发生可能与多种癌基因表达的增强有关。两种白的癌基因的表达增强并且共同表达，很有可能是细胞不断增殖的触发点，它们相互作用，并影响于其他基因的表达，使细胞最终增殖失控，发生癌变。采用免疫组化技术对C-fos和C-jun进行定位研究，有助于了解其功能，还可能有助于寻找新的高特异性的导向载体，在外阴鳞癌的治疗方面发挥作用。目前国外学者已开始研究肿瘤坏死因子(TNF)及白细胞介素6(IL-6)等物质对Fos及其产物的影响，并发现可抑制Fos的表达。

参考文献

1 张式暖，王艳华，王亚利，等.食管癌及癌前病变组织中癌基因和间质反应的研究.潍坊医院学报，1999,21(1):16.

2 张浩，郭仁宣，郭克建，等.C-fos基因在胆管细胞性肝癌中的表达及其预后关系的研究.中华肝胆外科杂志，1999,5(4):284.

3 李海，李维鑫，颜鸣,等.C-fos和C-jun蛋白在鳞状细胞皮损中的表达及意义.现代实用医学，2004，16（9）：527-528.