降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂质的影响

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(上海中医药大学附属龙华医院脂肪肝研究室，上海200032)

摘要：目的：观察降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠模型肝脏脂质的影响。方法：高脂饲料制备SD大鼠非酒精性脂肪肝模型，随机为东宝肝泰组、辛伐他汀组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和模型对照组。治疗4周后行肝组织生化和病理学检测。结果：降脂颗粒能明显降低非酒精性脂肪肝大鼠模型肝脂(TG、TC)的水平，改善脂肪变性，降低肝脏炎症反应。结论：降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂质和炎症有较好的治疗作用。

关键词：降脂颗粒；非酒精性脂肪肝；肝脏脂质

中图分类号：R285　文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)05-0942-03

肝脏是脂肪代谢的主要场所，脂肪肝(fatty liver)是肝脏脂肪代谢异常所导致的肝内甘油三酯(TG)蓄积过多的一种病理状态。降脂颗粒是龙华医院脂肪肝研究室治疗脂肪肝的经验方，由茵陈、虎杖、三七等组成，对多种原因引起的脂肪肝具有较好的疗效，本实验旨在探讨降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂质的作用。

1材料与方法

1.1实验药物

降脂颗粒干膏粉，每克相当于21.3g原生药材，龙华医院制剂室提供；东宝肝泰片，通化东宝药业股份有限公司，批号：050708；辛伐他汀(舒降之)，杭州默沙东制药有限公司。批号：S1064。

1.2实验材料

胆固醇，购于国药集团化学试剂有限公司，TG、TC试剂盒购于南京建成生物工程研究所。

1.3实验动物

清洁级雄性SD大鼠100只，体重量(180±10)g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司。

1.4造模制备

大鼠适应性饲养1周，按体重随机分为造模组90只、空白对照组10只。造模组参照文献给予高脂饲料(88％基础饲料+10％猪油+2％胆固醇)，空白组给予普通饲料，自由饮食饮水。从第2、4、6、8周各处死1只造模组大鼠做肝脏病理HE染色。

1.5分组用药

造模组大鼠随机分成东宝肝泰组、辛伐他汀组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和模型对照组。东宝，肝泰组以0.15#/kg・d灌胃，辛伐他汀组以4mg/(kg・d)灌胃，中药低、中、高剂量组分别以降脂颗粒干膏粉0.16、0.32、0.64g/(kg・d)灌胃，空白对照组及模型对照组分别给予等量的生理盐水。治疗4周后取下肝脏，称重，备检。

1.6检测指标

1.6.1一般情况　观察食欲行为、状态、毛发及动物死亡情况；称量体重、肝脏湿重。

1.6.2肝脏TC TG　制备肝组织匀浆，比色法测定。

1.6.3病理学检查　石蜡切片，HE染色，光镜下观察肝脂肪变性和炎症程度。肝细胞脂肪变性程度判断标准参照Diehl法，炎症活动度计分标准参考1981年Knodell提出的慢性肝炎组织学活动指数(HAI)，并结合王泰龄等提出的慢性肝炎炎症活动度计分方案。

1.7统计方法

计量资料以x±s表示，组间比较采用方差分析；等级资料采用秩和检验，用SPSS12.0软件包进行数据统计。

2结果

2.1一般情况

空白组大鼠精神充沛，灵活好动，饮食正常，皮毛整洁；模型组大鼠精神萎靡，性情较温顺，不喜动，皮毛凌乱欠光泽，其余5组均有不同程度的活动减少，饮食减少，皮毛欠光泽。

2.2降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏指数的影响

高脂饮食致脂肪肝模型大鼠的肝重增加，肝脏指数明显升高，降脂颗粒能明显降低脂肪肝大鼠的肝脏指数，以中药高剂量组为最好。

2.3降脂颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏脂质的影响

模型组大鼠肝脏TG、TC明显升高，各用药组均能降低肝组织TG、TC水平，以中药高剂量组为最好。

2.4肝脏病理学观察

24.1大体观察　空白对照组肝脏肉眼观察呈鲜红色，边缘锐利，表面光滑。脂肪肝模型对照组肉眼见肝脏体积增大，边缘变钝，颜色呈浅黄色，质软，与周围组织有粘连，切面油腻状。给药组和阳性对照组部分肝脏接近正常，表面呈紫红色，无油腻状，指压有弹性，体积大小接近空白对照组。

2.4.2光镜观察　正常对照组大鼠肝组织切片HE染色未见明显异常，模型组大鼠所有标本的肝组织切片均可见弥漫性肝细胞脂肪变性，主要为大泡性脂肪变性，也有部分小泡性脂肪变性，同时肝小叶内和汇管区有以大量单个核细胞为主的炎性细胞浸润，以小叶内炎症为主，部分大鼠肝组织小叶内坏死灶融合成片；中药组和阳性对照组肝脏病理有不同程度的改善，轻度至中度脂肪变为主，肝细胞形态大致正常，大小较一致，肝内脂肪滴减少，散在分布，核圆位于细胞中央，炎症细胞浸润减轻。

3讨论

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一类与酒精性肝病相似的肝脏组织学改变，但无过量饮酒史(摄人酒精＜40g/天)的临床病理综合征，通常原发于与胰岛素抵抗相关的肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压等代谢紊乱，其病理生化基础是氧应激和脂质过氧化反应。既往认为，脂肪肝为良性病变，不会发展为肝纤维化、肝硬化，但大量临床肝活检研究证实，NAFLD在脂肪性肝炎的基础上约40％～50％会发展为肝纤维化，15％～20％可发展为肝硬化，甚至会导致肝细胞癌的发生。因此，防治NAFLD已成为普遍关注的医学和社会问题。然而现代医学对NAFLD的病理机制尚不清楚，亦无理想的防治药物，而中医药对防治NAFLD具有较好的前景。

NAFLD在中医古文献中无确切病名记载，本病可无症状，或以右胁不适隐痛、乏力、肝肿大、轻度黄疸等为主症，常继发于肥胖、消渴等病。多数学者主张按中医胁痛、积证、黄疸、肝著等辨证。结合临床实际，笔者认为本病发病的内在根本在于肝脾肾亏虚，因肝失疏泄、脾失健运、肾精亏损，湿热、痰浊、瘀血等病理因素痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝。降脂颗粒系龙华医院院内制剂，长期应用于脂肪肝的治疗，安全有效。全方由茵陈、虎杖、三七、绞股蓝、干荷叶等5味中药组成。方中茵陈，味苦，性微寒，归脾胃肝胆经，清利湿热，退黄疸，虎杖味苦性寒，归肝胆肺经，活血定痛，清热利湿，解毒化痰，二者相合共为君，针对本病湿热痰瘀相互胶着的病机，可谓切中要害；臣以三七，味甘微苦，性温，归肝胃经。具化瘀止血，活血定痛之功，因其性温可防诸药凉遏之弊，与君药共奏澄本清源之力；绞股蓝，味甘、苦，性寒，归脾、肺经，功效益气健脾，化痰，清热解毒为佐；干荷叶，味苦，性平，归肝、脾、胃经为使，功能清热解暑，升发清阳，凉血止血，《本草纲目》载：“荷叶服之令人瘦劣”，诸药合用针对脂肪肝湿热痰瘀互结于肝的病机，合奏清热利湿化痰、活血祛瘀之功，故能取得较好的疗效。

本研究提示降脂颗粒能降低肝组织的脂肪沉积，保护肝细胞，其作用机制可能在于改善了脂肪沉积的肝脏组织的血液循环，改善了紊乱的脂质代谢，从而增强了肝细胞的抗损伤和修复能力，一定程度上恢复肝细胞的生理功能。目前许多实验研究常以血脂含量的变化来作为脂肪肝治疗药物疗效的评价标准，但临床上有近半数的脂肪肝患者的血脂水平在正常值，单纯性高血脂其脂肪肝发生率仅为31.7％，因此，血脂变化仅是脂肪肝治疗疗效评价中的一个参考指标，必须与其它指标结合判断。某些降血脂药物虽可使血脂TG、TC显著下降，肝脏脂质却呈现升高趋势，提示降血脂药物并不一定能消除脂肪肝，而肝脂含量的变化则更能反映脂肪肝的程度，应作为判断抗脂肪肝药物疗效的重要指标之一。因此，笔者选择了肝脂作为降脂颗粒疗效判定的指标。

本实验证实，降脂颗粒能明显防治实验性大鼠NAFLD，且优于西药辛伐他汀。防治作用与其能够减轻脂类在肝脏的积聚、降低炎症反应、保护肝细胞等作用有关。比较降脂颗粒低、中、高剂量组，降脂颗粒在防治NAFLD方面存在一定的量效关系，但综合评估仍以高剂量组为优。

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