尼可地尔联合通心络胶囊治疗冠状动脉慢血流的临床研究
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【摘要】 目的 通过冠状动脉慢血流（CSF）患者临床资料进行分析， 观察尼可地尔联合通心络胶囊对CSF的疗效及血浆脂联素（APN）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响。方法 经冠状动脉造影（CAG）诊断为CSF的患者42例， 随机分为两组：对照组21例， 给予常规药物治疗；观察组21例， 常规药物治疗基础上加用尼可地尔联合通心络胶囊。观察治疗6个月后患者胸痛症状改善程度， 以及APN及hs-CRP水平的变化。结果 与治疗前比较， 观察组治疗后胸痛症状及APN及hs-CRP水平水平均有明显改善， 差异有统计学意义（P
【关键词】 尼可地尔；通心络；脂联素；C反应蛋白；冠状动脉慢血流
冠状动脉慢血流（coronary slow flow， CSF）指除外冠心病、冠状动脉痉挛或扩张、心肌病和瓣膜病等因素， 冠状动脉造影显示血管管腔无明显狭窄， 但造影剂到达远端延迟的现象， 心绞痛或非典型胸痛患者CSF发生率为5.5%～34.0%[1， 2]。对于CSF的机制还不明确， 目前认为微血管病变、内皮功能障碍、炎症反应、血管舒缩因子分泌失调和动脉粥样硬化的早期表现与CSF有关。对CSF患者的研究发现脂联素（APN）水平明显低于正常人群[3]， 超敏C反应蛋白（hs-CRP）高于正常人群[4]。本研究旨在探讨CSF患者通过尼可地尔联合通心络治疗后胸痛症状的改善及血浆APN及hs-CRP的变化。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 2009年1月～2013年12月在本院经CAG诊断为CSF的42例患者， 其中男29例， 女13例， 平均年龄（54.6±9.3）岁；两组患者年龄、性别、家族史、血压、血脂、血糖水平等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。排除标准：① CAG示冠状动脉狭窄>40%， 冠状动脉痉挛或瘤样扩张；②急性心肌梗死溶栓后、心肌病、心脏瓣膜病等；③肝、肾功能不全患者；④有明确的急、慢性感染者。
1. 2 入选标准 CSF的诊断：①Gibson等[5]定义校正的TI-MI帧数（CTFC）是指造影剂完全进入血管的第1帧为首帧， 开始进入血管末端分支的第1帧为末帧。以30 s的电影速度， 记录CTFC血流帧计数。前降支（LAD）和回旋支（LCX）分别采用右前斜位或左前斜位加足位投照， 右侧冠状动脉（RCA）采用左前斜位加头位投照。将造影剂开始至通过左前降支的帧数除以1.7得出CTFC[6]。②冠状动脉内预先给予硝酸甘油， 采集速度校正为30帧/s， 正常计数帧数范围为14～28帧， 如CTFC40 则为慢血流现象， 相当于TIMI血流2级。
1. 3 治疗方法 对照组给予常规药物治疗：拜阿司匹林100 mg， 1次/d；阿托伐他汀20 mg，每晚1次；欣康20 mg， 2次/d。观察组在常规药物治疗基础上加用尼可地尔（喜格迈， 日本中外制药株式会社生产）5 mg， 3次/d；通心络胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司生产）2粒/次， 3次/d。患者均在冠状动脉造影术后第1天即开始服用相关药物， 6个月后随访胸痛症状改善程度， 明确CTFC的改变， 观察血APN及hs-CRP水平。
1. 4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。计数资料用率（%）表示， 采用χ2检验；计量数据以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验。以P
2 结果
2. 1 胸痛比较 据患者的主观描述， 有效：胸痛完全缓解或缓解；无效：胸痛无改善。随访治疗6个月后与入院时疗效， 差异有统计学意义（P
2. 2 校正的TIMI血流计数及下降程度的比较 观察组治疗后CTFC比治疗前显著降低（P
2.3 血浆APN及hs-CRP水平 治疗后APN水平较前显著升高（P
3 讨论
1972年Tambe等[7]对有胸痛症状的患者行CAG后发现， 部分患者冠状动脉无明显狭窄， 仅表现为冠状动脉血流速度明显减慢， 其发生率大约为1%。对CSF患者的观察发现：主诉胸痛大约占74% ， ECG有缺血改变的约66%， 仅14%的患者无任何临床及客观心电图改变[8]。目前尚未明确CSF的发病机制， Erdogan等[9]研究显示微血管病变或功能异常是导致CSF的重要原因。Pekdemir等[10]研究发现CSF患者ET-1与NO释放失衡， ET-1明显增高而NO水平下降， 使血管舒缩物质失去平衡， 导致血管内皮功能受损。另外， 炎症反应及血小板活性及功能异常、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗均参与了CSF的发病过程。
本研究中， 对CSF经过尼可地尔联合通心络胶囊治疗， 胸痛症状改善显著， 明显提高CSF患者的血浆APN水平， 减低血浆hs-CRP水平。尼可地尔是一种具有类似硝酸酯类药物特性的ATP敏感性钾通道（ KATP）开放剂。其扩张血管的作用主要是通过以下二种机制：①可通过增加细胞内K+外流， 降低Ca2+内流， 降低细胞内Ca2+浓度， 引起细胞膜超极化， 动作电位时程缩短， 从而血管平滑肌松弛导致血管扩张。②通过激活鸟苷酸环化酶， cGMP水平升高， 降低细胞内Ca2+浓度， 最终使血管平滑肌松弛和血管舒张。通过上述机制， 心脏前负荷和后负荷减轻， 心室舒张末压和肺毛细血管楔压降低， 冠脉血流增加， 心肌缺血得到改善。实验研究表明， 尼可地尔还具有抗心肌细胞凋亡的作用， 通过增加NO/cGMP依赖性机制， 激活线粒体K+-ATP通道来抑制心肌细胞中氧化应激诱导的凋亡[11， 12]。
研究表明通心络可保护血管内皮功能， 维护心肌微血管完整[13]， 进而心肌内的微循环改善， 血流灌注速度增强。其机制在于通心络能使患者的血中一氧化氮（NO）水平升高， 血浆内皮素（ET）水平降低， 循环内皮细胞（CEC）计数减少。心肌代谢改善后， 心肌供血增加， 进而使CSF得到缓解。
脂联素（APN）是一种具有生物活性的蛋白质激素， 由脂肪细胞合成并分泌。在脂肪及糖类代谢、血管内皮分泌功能、动脉平滑肌增殖和迁移、肿瘤坏死因子分泌等方面发挥作用。APN对于冠状动脉粥样硬化的预测有一定作用。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白， APN通过调节脂肪组织hs-CRP的表达， 降低hs-CRP浓度， 对冠心病起到重要的调节和抗炎、减少血栓形成等作用[14]。本研究显示：CSF经尼可地尔联合通心络胶囊治疗， APN升高， hs-CRP减低， 心血管事件发生率降低， 显示出对心血管的保护作用。
综上所述， 通过尼可地尔联合通心络胶囊治疗， 对CSF患者有较好的治疗作用。其作用机制与扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、降低心肌氧耗、消除自由基、抗脂质过氧化、减轻冠状动脉粥样斑块形成及改善微循环等作用有关。所以， 在常规治疗基础上，加用尼可地尔和通心络胶囊， 能改善CSF， 值得临床推广应用。
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[收稿日期：2014-07-14]