糖尿病周围血管病变的规范化诊治
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病例摘要
患者，男，65岁，患2型糖尿病13年，患者先后服用优降糖、二甲双胍、拜糖平等药物控制血糖，未正规监测血糖，偶测空腹血糖为8～13 mmol/L。6个月前，患者行走400米左右即感右小腿疲乏，沉重和紧绷感，休息10余分钟症状缓解，再次行走症状又出现，因此患者放弃运动而在家休息。3个月前，患者步行150米左右即出现上述症状，且同时出现右小腿胀痛，遂到当地医院住院治疗，效果欠佳。患者每天吸烟15支，吸烟33年，未戒烟。院外查空腹血糖12.6 mmol/L，HbA1c 12.3%，TG 2.3 mmol/L，TC 8.2 mmol/L，HDL-c 0.41 mmol/L，LDL-c 5.13 mmol/L。
查体：血压158/93 mm Hg，双侧颈动脉、锁骨下动脉以及脐周可闻及血管杂音，双、足背动脉减弱，胫后动脉未扪及；双下肢未见静脉曲张，双足未见溃疡发生。
糖尿病周围血管病变（peripheral artery disease，PAD）虽然不是糖尿病的特异性并发症，但糖尿病患者发生下肢动脉病变的危险性较非糖尿病患者增加2倍[1]，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的周围血管病变更常累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉[2]。在我国，50岁以上的糖尿病患者中PAD的患病率高达19.47%～23.80%[3，4]。
PAD患者中只有10%～20%有间歇性跛行的表现，大多数无症状[1]，在50岁以上的人群中对PAD的知晓率只有16.6%～33.9%，远低于冠心病和卒中[5]。由于对PAD的认识不足，导致治疗不充分[6]，治疗力度显著低于冠心病患者[7]，并直接影响其预防性治疗，例如，使用抗血小板药物、他汀类药物、硝酸盐类、ACEI或ARB类药物的百分比分别为59.3%、20.3%、24.1%、41.3%。即使在“知晓”PAD的患者中，也仅有53%的患者接受抗血小板治疗[8]。
糖尿病性PAD对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更重要的是导致患者心血管事件风险明显增加和更高的病死率[9]。PAD患者的主要死亡原因是心血管事件，在确诊1年后心血管事件发生率高达21.14%，与已发生心脑血管病变者再次发作风险相当[10]。因此对于糖尿病性PAD，目前所遇到的最大困难是其表现各异，大多数患者没有主动就诊，或没有意识到症状出现，在很大程度上它是一个不可见的疾病；同时存在着低诊断、低治疗和低知晓率（即“三低”），以及高发病率、高致残率和高病死率（即“三高”）的状况；由于PAD诊断不足，或未彻底治疗，因此PAD患者预后更差。
糖尿病性PAD临床症状多样，但与病变的严重程度也许没有相关关系
通常可以根据症状发生部位来推断受累动脉部位。例如发生于主动脉-髂动脉的病变典型的表现为臀部、髋部和大腿近端的症状，而股-动脉受累约 60%～70%的患者表现为间歇性跛行，静息痛和缺血性小腿溃疡是典型的动脉多节段受累且踝肱指数（ABI）＜0.4的表现。
间歇性跛行
间歇性跛行定义为小腿疼痛伴有以下特征：静息时不发生，步行时不缓解，症状发生时迫使患者停止行走，停止行走休息10分钟内症状消失。可是，仅有少数（大约10%）的患者具有间歇性跛行的典型表现。大约50%的患者描述有各种各样的小腿症状（疲乏，麻木，紧绷感或沉重感），40%的患者没有小腿症状。另一方面，患者比平常行走更加缓慢，在停止行走之前仅有正常速度的1/4。生活质量较差，参与休闲娱乐以及锻炼的能力下降。
严重肢体缺血
静息痛、缺血性溃疡以及坏疽提示威胁肢体的慢性缺血，在评估严重肢体缺血时，抬高患肢可见肢端皮肤苍白。急性严重肢体缺血的临床特征包括疼痛（pain），肢端皮肤苍白（pallor），感觉异常（paresthesia），肢体麻痹（paralysis），脉搏消失（pulselessness）和皮肤温度异常（poikilothermia），简称“6P”[11]。感觉异常和肢体麻痹是最不好的征兆，常提示不可逆的缺血性损伤，肌肉僵硬预示肢体不能存活。
糖尿病性PAD的筛查与诊断
对于糖尿病患者，如果临床上出现毛发脱落、皮下脂肪萎缩、趾甲增厚、性皮肤发红、股动脉杂音以及足背动脉或胫后动脉搏动减弱或消失，则提示可能存在糖尿病性PAD，应该进行进一步的检查。
对于PAD患者，包括有劳累性下肢症状、伤口不愈合、年龄≥70岁或年龄≥50岁有吸烟或糖尿病史的患者，静息ABI可用于确定下肢动脉疾病的诊断。所有近期诊断PAD的患者，不管疾病严重程度如何，都应测量双下肢ABI，确认下肢动脉疾病的诊断，确定ABI的基线值。
ABI筛查的优、缺点及意义
ABI的优点包括：无创、价格低、简便、可重复性高，能帮助筛查早期的PAD，可预测今后发生心脑血管事件的风险；但具有一定的局限性：如受侧支循环影响，不能预测运动时血供，对动脉硬化、钙化患者准确性降低，不能可靠预测缺血程度。ABI正常值为0.91～1.30，ABI 0.71～0.90为轻度动脉病变，ABI 0.41～0.70为中度动脉病变，ABI＜0.40为重度动脉病变。ABI＞1.0也许不可靠，ABI＞1.3则肯定不可靠，通常提示由于糖尿病导致的血管硬化。
文献报道ABI的敏感性达到95%，特异性达到99%[12]，但我们的研究发现ABI的敏感性较低，以下肢血管造影为金标准，在ABI正常者，72.2%患者存在膝下动脉闭塞，其中16.7%的肢体存在3支膝下动脉闭塞，33.3%的肢体存在2支膝下动脉闭塞；在ABI＞1.3者，40%的肢体存在动脉闭塞，全部发生在膝下动脉[13]。因此临床上对于ABI的判别应该结合临床和其他的检查结果综合评价。但由于ABI无创、价廉，因此常将ABI作为PAD筛查的工具。糖尿病性PAD的筛查见图1。
其他检查
其他有关下肢血管的检查尚包括节段性压力测定、脉搏容量记录、连续多普勒超声、踏车运动试验伴或不伴ABI检测和6分钟步行试验、双功超声、计算机断层扫描血管造影、核磁共振血管成像和下肢血管造影等。
糖尿病性PAD筛查和初步检查尽可能选择无创、操作方便、价格低廉的检查方法；无创检查最好同时选用两种以上的方法相互印证，提高诊断的准确性；血管成形术后的复查，最好选用非 创伤性血管成像技术（CTA）或磁共振血管造影（MRA），减少不必要的血管创伤。血管造影目前仍为金标准，但随着各辅助检查技术的发展，且技术间互相补充，今后有望部分取代血管造影。总之，应综合考虑检查目的、准确性、可行性、费用、操作风险等因素，以便选择出合适的检查方法。
糖尿病性PAD诊断标准[14]
1 如果静息ABI≤0.90，无论患者有无下肢不适的症状，均应该诊断为PAD；
2 运动时出现下肢不适且静息ABI＞0.90的患者，如踏车平板试验后ABI下降15%～20%，应该诊断为PAD； 3 如果患者静息ABI＜0.40或踝动脉压＜50 mm Hg或趾动脉压＜30 mm Hg，应该诊断严重肢体缺血（critical leg ischemia，）。
PAD一旦诊断，临床上应该进行Fontaine’s分期或Rutherford’s分类，见表1。
糖尿病性PAD的治疗
PAD的治疗目的包括：预防 全身动脉粥样硬化疾病的进展，预防发生心血管事件，预防截肢或降低截肢平面，改善间歇性跛行患者的功能状态。因此，糖尿病性PAD的治疗包括：一级预防――防止或延缓PAD的发生；二级预防――缓解症状，延缓PAD的进展；三级预防――血循重建，降低截肢和心血管事件发生。
表1 PAD的分级：Fontaine’s分期与Rutherford’s分类[14]
一级预防
严格控制导致PAD发生的危险因素，即戒烟、控制体重、严格控制血糖、血压、血脂，如果10年心血管危险因素＜10%者，不建议应用阿司匹林。血糖控制目标为餐前血糖在4.4～7.2 mmol/L，餐后血糖在＜10 mmol/L，HbA1c＜7%。血压控制目标为130/80 mm Hg；血脂控制目标为LDL＜2.59 mmol/L，这样有助于防止或延缓PAD的发生。
二级预防
在一级预防的基础上，对于10年心血管危险因素＞10%的患者，建议应用小剂量阿司匹林。同时，对患者进行有指导的运动康复锻炼，时间至少需要3～6个月；给予相应的抗血小板、血管扩张药物及抗凝治疗药物治疗。阿司匹林的剂量建议为100～150 mg/d，目前所用的血管扩张药主要有脂微球性前列地尔注射液、贝前列素钠、西洛他唑和己酮可可碱等。脂微球性前列地尔注射液的剂量根据患者病变程度推荐为10 μg，1～3次/d，静脉推注或滴注，疗程14～21天；贝前列素钠的剂量根据患者病变程度推荐为20～40 μg，2～3次/d；西洛他唑的推荐剂量为50～100 mg，2次/d；临床上在观察这些药物疗效的同时，更应该关注药物的副作用，尤其是出血的副作用。
从某种程度上讲，上述药物治疗方法仅仅是预防或者对于较轻的PAD患者延缓其病变的发展，是PAD治疗的基础；但对于危急重PAD患者不能达到改善症状、保肢的目的，因此对于缺血严重而内科常规治疗无效者则需行经皮介入治疗或外科手术治疗。PAD一、二级预防的治疗流程见图2。
三级预防
临床上表现为静息痛或缺血性溃疡，Fontaine’s分期在3期以上与Rutherford’s分类在Ⅱ级3类以上者，应考虑慢性严重肢体缺血，则需进行三级预防。如果内科常规治疗无效，则需行经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗。由于经皮血管腔内介入治疗损伤较小，风险较低，是目前进行血运重建的首选治疗方法，但该方法有以下不足：如在关节部位（髋、膝、踝）的血管狭窄病变 不能进行；膝关节以远的血管狭窄病变，尤其是踝关节以外，成功率较低；造影剂相关性肾病发生率较高且预后较差。
外科手术治疗包括人造血管旁路手术、人造血管-自体血管复合旁路手术、自体血管旁路手术以及大隐静脉动脉化等。该方法要求患者必须有至少一支血管有流出道通畅；患者的一般状况较好，能耐受麻醉和手术打击；若行自体血管移植，则患者的静脉条件要好。如果患者不符合血运重建手术的指征，当患者病灶和疼痛稳定时，可以考虑药物保守治疗；当出现不能耐受的疼痛以及感染播散，则考虑行截肢手术。严重肢体缺血的三级预防的流程见图3。
严重肢体缺血的预后极差，5年生存率仅为50%或更低；严重肢体缺血的治疗不仅仅是缓解症状，而且还要防止动脉粥样硬化的进展以预防心血管事件发生。对于部分严重肢体缺血患者，截肢目前被认为是最好的治疗选择，但截肢后的总病死率大约为25%～50%；围手术期的病死率为5%～20%；二次截肢率大约为30%[12]；但对大多数严重肢体缺血患者而言，保肢仍然是主要的目标。尽管目前微创介入技术和外科干预技术的发展快速，但严重肢体缺血的治疗选择仍然有限，约40%的患者不符合介入或外科血管治疗指征，且目前尚无有效的药物治疗，这部分患者被称为“无治疗选择”的患者。对于此类患者，可以采用基因治疗或自体干细胞移植治疗，虽然这两种治疗方法仍处于探索研究之中，但对于“无治疗选择”的患者而言，仍是未来的治疗希望[15]。
该例患者的诊断与治疗
该患者门诊查随机血糖18.6 mmol/L，HbA1c 11.8%，TG 2.7 mmol/ L，TC 8.6 mmol/L，HDL-c 0.41 mmol/L，LDL-c 5.45 mmol/L；肝、肾功能正常，尿常规蛋白（－），尿白蛋白/肌酐为60 μg/mg；ABI检查示左0.65，右0.48；双下肢动脉彩超检查显示双髂、股、左动脉可见斑块形成，管腔狭窄60%左右，右动脉管腔狭窄85%，双下肢胫后动脉闭塞，右足背动脉狭窄80%；双下肢静脉未见异常。因此该患者小腿功能障碍引起行走困难考虑系长期血糖控制不良造成的PAD所致，我们与患者就该病的治疗方式进行反复沟通，即选择保守治疗（药物治疗与运动康复）或血运重建。在权衡几种治疗方案的利弊之后，患者选择了先进行6个月的保守治疗，如果治疗效果不满意，再进行血管造影及血运重建手术。
由于患者糖尿病病程长，长期口服降糖药治疗效果不佳，故建议患者在口服降糖药的基础上，睡前给予10 U的甘精胰岛素皮下注射，血糖控制目标为空腹6 mmol/L，餐后血糖控制在10 mmol/L以内，HbA1c控制在7%以内，根据血糖水平调整胰岛素和降糖药的剂量；同时给予辛伐他丁40 mg，1次/d，力争使LDL-c水平控制在2.6 mmol/L左右，当该目标达到，如TG仍高，超过2.0 mmol/L时，再给予非洛贝特治疗以进一步的改变血脂谱（力争使TG＜1.7 mmol/L，HDL-c＞1.0 mmol/L）。由于此次就诊发现患者血压升高，因此给予ACEI（雅施达）4 mg，1次/d，力争使血压 控制在130/80 mm Hg。由于患者10年心血管危险因素大于10%，因此建议患者口服阿司匹林100 mg，1次/d。
在糖尿病性PAD的治疗中，戒烟非常重要。因此，我们跟患者反复讨论戒烟的重要性，建议患者戒烟。考虑患者吸烟量较大，吸烟时间长，建议患者逐渐减少吸烟数量，争取在1月内将吸烟量降至每天5支以内，半年内戒除。
由于患者行走时出现右小腿疼痛，不愿行走，在反复给患者讲明运动康复在PAD治疗中的作用后，患者同意进行运动康复训练。建议患者开始的运动处方为：每次步行15分钟，每次步行至最大间歇性跛行距离时才休息，每天运动10次，以后根据症状的变化情况调整运动方案；在血管扩张药的使用方面，给予患者西洛他唑50 mg，2次/d，贝前列素钠20 μg，3次/d治疗，记录病情变化以及行走距离，每月复诊。
3月后随访，患者基本戒烟但仍有吸烟欲望，每周抽约3～5支；自我血糖监测显示空腹血糖控制在6～7.5 mmol/L，餐后血糖波动在8～13.8 mmol/L，HbA1c为7.5%；体重减轻2.8 kg；院外监测血压控制在125/78 mm Hg～136/84 mm Hg；复查血脂为TG 1.8 mmol/L，LDL-c 2.8 mmol/L，HDL-c 0.94 mmol/L；下肢运动功能得到明显改善，患者可一次行走2.5 km才感觉到右小腿轻度不适。因此，建议该患者继续按此方案治疗，不需住院行血管造影及血循重建手术。9个月后随访，患者行动如常。
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