慢性应激所致海马损伤及其机制的研究进展

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[摘要] 本文就近年来有关慢性应激与海马关系的研究作一综述,着重论述了慢性应激对海马形态结构及海马依赖的功能的影响和慢性应激损害海马可能的机制,其中涉及糖皮质激素的作用、兴奋性氨基酸的神经毒性、能量代谢吸收障碍、Ca2+内流、自由基产生、神经营养因子水平下调等一系列相关的作用途径。

[关键词] 应激 海马 糖皮质激素

应激(stress)是Han Salye于20世纪30年代提出的一种外环境剧变刺激时,机体出现的综合应答状态,包括精神、神经、内分泌和免疫等方面的反应。从程度上分为急性应激(数分钟~数天)和慢性应激(数天~数月)。慢性应激时,机体内稳态失衡,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续激活,引起慢性高GC血症,对大脑造成器质性改变,尤其导致海马形态功能损害。海马由于富含GC受体(GR),是中枢GR含量最高的脑区,故是介导应激反应最重要的脑区之一,也是GC攻击的主要靶区。目前,应激引起海马损害的机制尚不彻底清楚,但已成为研究热点。本文就这一方面的研究作一综述。

一、慢性应激对海马形态结构的影响

1.CA3区锥体细胞变性和丢失

海马CA3区锥体细胞含GR最丰富,因此对应激和高GC血症最敏感。慢性应激引起CA3区锥体细胞层变薄和稀疏,可能是由于三个方面的影响:(1)CA3区锥体细胞萎缩,表现为顶树突的分枝数目和总长度减少;(2)CA3区锥体细胞死亡丢失;(3)CA3区锥体细胞对其它伤害性刺激的敏感性增高,如缺血、缺氧或兴奋毒性等。

2.苔状纤维-CA3的轴突末梢结构改变

苔状纤维从齿状回颗粒细胞发出,作为兴奋性传入纤维分布到CA3区近侧顶树突。Magarinos等人(1997)电镜观察发现,21天束缚应激会造成齿状回颗粒细胞苔藓纤维末梢内突触囊泡重排,囊泡成群聚集于激活的突触带附近,最终引起突触囊泡的耗损。应激1个月则引起苔状纤维-CA3突触的总数目显著减少,苔状纤维末梢的容量和表面积也降低。

3.齿状回颗粒细胞再生减少和萎缩

成年海马齿状回颗粒细胞可再生,比锥体细胞有相对较强的抗萎缩和死亡的能力。但齿状回的再生能力与血中的皮质激素有关,当处于慢性应激或暴露于高水平的GC时,其再生能力下降,并由此影响海马结构的功能。有实验指出28天的连续应激使颗粒细胞的增殖降低了33%。

二、慢性应激对海马依赖的功能的影响

海马作为应激环路的关键组成部分,其与学习记忆功能密切相关,而应激又选择性地损伤海马,因此应激影响学习记忆功能的研究,一直是神经科学和心理学领域关注的热点。

1.慢性应激对学习记忆的影响

目前,有关慢性应激影响学习记忆的研究众多,但由于各研究文献中报告的应激种类等多种实验操作条件不同,导致研究结果较难统一。多数研究显示,实验动物暴露于持续应激(3～4周)后可诱导海马依赖性学习任务损害,甚至刺激作用严重时会造成永久性损伤,导致学习记忆能力持续低下。Jun发现慢性应激损害大鼠迷宫学习,即使在应激4周后大鼠皮质酮水平恢复到基线水平时,其学习依旧受损。但也有研究结果不一致的,如刘能保等人(2004,2006)的研究结果显示,慢性复合性应激大鼠的空间学习与记忆能力增强,突触素Ⅰ和神经颗粒素(NG)在大鼠海马中的表达水平上调。

2.慢性应激对LTP的影响

突触传递长时程增强(long term potentiation, LTP)是学习记忆的电生理基础,慢性应激可使海马CA1区的早期长时程电位(early-long term potentiation, E-LTP)受到损伤,也可以改变海马突触间隙兴奋突触电位的频率,峰电位和基本电位的某些特征,从而导致LTP的异常,也可能是学习记忆能力受损的基础。马强等人(2000)采用21天慢性复合应激动物模型发现长期慢性应激使大鼠空间学习记忆能力下降,且使海马齿状回LTP的诱生受到抑制。

三、慢性应激损伤海马的机制

有关慢性应激损伤海马的研究主要围绕GC展开,其中涉及兴奋性氨基酸(EAAs)神经毒性、代谢障碍能量缺乏、Ca2+内流、自由基氧化、神经营养因子水平下降等多种机制。

1.兴奋性氨基酸的神经毒性

慢性应激损伤海马细胞与胞外EAAs的聚积有密切关系。谷氨酸(Glu)是哺乳类动物脑内含量最高的EAAs神经递质。在皮层神经细胞培养过程中给予高浓度的谷氨酸可引起神经元死亡,表明谷氨酸过量时可产生神经毒性。

慢性应激和皮质酮注射后大鼠海马透析液中Glu水平升高(Sapolsky,1996),而去除肾上腺后应激则Glu不增加。提示谷氨酸升高与高GC血症有关。进一步研究发现,GC通过降低细胞ATP的含量,增强Glu的毒性作用,使海马脆性增加。研究发现,过量的GC会同时抑制海马神经细胞和胶质细胞的能量代谢,使胞内ATP缺乏。而且,皮质酮(CORT)可选择性的阻止海马胶质细胞的糖转运,造成其能量水平低下。由于突触间隙的Glu通过胶质细胞回收,而胶质细胞的能量缺乏使回收Glu能力下降,因此,导致大量Glu在胞外堆积,对神经元产生神经毒性。

2.葡萄糖代谢障碍

糖皮质激素调节外周组织对葡萄糖的吸收和利用,从而调节能量代谢。应激可导致GC升高,影响细胞的能量代谢。脑细胞以糖作为主要能量来源,GC过高将使脑细胞摄取葡萄糖发生障碍,能量供应不足,导致细胞的萎缩和死亡。海马神经元培养和体内实验发现高GC血症时葡萄糖摄取、利用减少。高GC血症可能抑制葡萄糖转运体生成,并促进其从细胞膜转移至细胞腔隙。这两种作用均可抑制葡萄糖的转运,减少细胞对葡萄糖的摄取,降低细胞代谢,减少神经细胞存活。当同时存在伤害性刺激时,海马神经元代谢进一步降低,导致神经元对抗损伤的能力降低。Sapolsky等报道,通过转基因技术增加海马神经元葡萄糖转运体,可减少伤害性刺激引起的神经损害。葡萄糖的代谢障碍从能量代谢的角度解释了神经元损伤的机制。

3.Ca2+内流与自由基

胞内Ca2+超载是细胞死亡的主要原因。研究发现,苯妥英钠和阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的药物均可改善慢性应激和高GC血症引起的海马萎缩,同时也可减少一氧化氮合酶(NOS)表达。这些结果提示EAA可能通过NMDAR-Ca2+-NO路径对海马造成损害。慢性应激和高GC血症引起细胞外谷氨酸堆积,NMDAR和受体通道结合位点数目增加,谷氨酸与NMDAR结合增加,受体持续激活,Ca2+大量内流,激活NOS生成过量NO及其毒性产物ONOO-而损伤线粒体,导致神经元变性、死亡(Samdani等,1997)。而大量NO可进一步增高GC(Turnbull等,1998)。这样,NO既可通过自身引起的毒性损害海马,又可加重GC对海马的损害。

4.神经营养因子下调

神经营养因子是神经元生长和分化的依赖因子,也是神经元受损或病变中保护其存活和促进其再生的必需因子。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员,具有明显的促海马存活效应,也参与形成LTP和突触可塑性,在学习记忆中起重要作用。有研究发现,长期接受注射皮质酮和束缚应激的大鼠海马BDNF表达减少,并出现海马萎缩。多项研究表明慢性应激损伤海马机制可能是由于高浓度的GC引起海马等脑区BDNF mRNA表达降低,通过NMDAR-Ca2+-NO路径增强EAA的毒性作用造成的。BDNF下调还增加了海马神经元对伤害性刺激的敏感性,间接引起神经毒性。另一方面,慢性应激引起BDNF下调,导致抑制凋亡通路的因子减少,神经元可塑性降低而促进细胞凋亡死亡。

综上所述,慢性应激引起海马结构和功能的改变。结构改变主要表现在CA3锥体神经元萎缩丢失,及抑制齿状回颗粒细胞的形成。功能改变主要是抑制LTP的形成从而引起学习记忆的缺损。慢性应激损伤海马的机制目前仍处于研究阶段,过程可能是:应激致GC升高,同时也使海马脑区的Glu升高;过多的GC与GR结合,影响糖转运,造成海马神经元能量水平低下;同时,GC又通过影响海马胶质细胞回收Glu,造成Glu在突触间隙大量堆积;在ATP缺乏致细胞膜去极化和胞外大量Glu的联合作用下,神经细胞膜上电压-配体双重依赖的NMDA受体被大量激活,使Ca2+通道开放,Ca2+大量内流,造成胞内Ca2+超载;过量的Ca2+在细胞内进一步削弱线粒体的呼吸功能,同时,又激活大量的内源性酶NOS,生成过量的自由基NO,毒害细胞,NGF、BDNF等神经营养因子也因高浓度的GC而mRNA表达降低,最终引发海马神经元凋亡。

参考文献:

[1] Sapolsky RM.Why stress is bad for your brain[J].Science,1996,273(5276):749.

[2] Duman RS, Malberg J,Thome J. Biol Psychiatry[J].1999,(46):1181.

[3] McEwen BSL. Stress and hippocampal plasticity, Ann Rev Neurosci[J].1999,(22):105.

[4] McEwen BS. Biol Psychiatry.2000.

[5] Magarinos AM, Verdugo JM, McEwen BS. Proc Natl Acad Sci[J].1997,(94):14002.

[6] Czeh B,MichaelisT, Watanabe T, et al. Stress-induced change in cerebral metabolites,hippocampal volume and cell proliferation are prevented by antidepressanttreatmentwithtianeptine [J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,(98):12796-12801.

[7]Roozendaal B. Glucocorticoids and the regulation of memory con-solidation[J]. Psychoneuroendocrinology,2000,25(3):213-238.

[8] Nishimura .J.EndoY,kimura F.A long-term stress exposure impairs maze learning performance in rats[J]. Neurosci Lett,1999,27(2):125-8.

[9]李晓恒,刘能保.慢性复合应激性增强空间学习与记忆时突触素Ⅰ在大鼠海马中的表达[J].中国组织化学与细胞化学杂志,2004,13(1):85-90.

[10]陈鸿伟,刘能保.慢性复合应激对大鼠学习和记忆及海马神经元神经颗粒素表达的影响[J].中国组织化学与细胞化学杂志,2006,15(2):124-129.

[11] Alfarez DN, Wiegert D,JoelsM. Corticosterone and stress reduce synap-tic potentiation in mouse hippocampal slices with mild stimulation[J].Neuroscience,2002,(115):1119-1126.

[12] Gerges NZ,Stringer JL,Alkadhi KA. Combination of hypothyroidism andstress abolish earlyLTP in the CA1but not dentate gyrus of hippocampus ofrats[J]. Brain Res,2001,(922):250-260.

[13]马强,王静.慢性应激对大鼠学习记忆能力和海马LTP的影响[J].中国应用生理学杂志,2000,16(4):318-320.

[14] Lawrence MS, Sapolsky RM, Glucocorticoids accelerate ATP loss following metabolic insults in cultured hippocampal neurons, Brain Res,1994, 646(2):303.

[15] Virgin CE, Ha TPT, Packan D, Glucocorticoids inhibit glucose transport and glutamate uptake in hippocampal atrocytes:Implications for Glucocorticoids Neurotoxicity, J Neurosci,1991,57(4):1422.

[16] Sapolsky RM. Biol Psychiatry.2000.

[17] Sapolsky RM, Steinberg G. Neurology.1999.

[18]吴东辉,杨权.慢性应激所致海马损害及其机制[J].汕头大学医学院学报,2001,14(4):270-271.

[19] Reagan LP,McKittric CR,McEwen BS. Neuroscience.1999.

[20] Schaaf MJ, De Kloet ER, Vreugdenhil E. Stress.2000.

[21] Nibuya M, Takahashi M, Russell DS et al. Neurosci Lett.1999.