真实世界中苦碟子注射液不同疗程对肝肾功能指标变化影响的分析

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[摘要] 该研究是基于全国18家大型三甲医院信息管理系统（hospital information system， HIS）中所有使用苦碟子注射液（KDZ）住院患者临床用药信息数据仓库的回顾性分析。根据使用KDZ不同疗程分为2组，1 707例病人使用疗程≤14 d，275例病人使用疗程>14 d。运用倾向性评分方法对比2组人群在用药后肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）、肾功能指标肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）的变化，为KDZ临床安全用药提供有用信息。运用generalized boosted models（GBM）倾向评分加权法，消除71个已知混杂因素在组间的差异，如年龄、性别、住院病情等，使结果更加贴近临床真实情况。同时使用另外2种Logistic回归分析确证GBM的分析结果，发现2组人群肝肾功能指标除了AST估计出来的平均处理效应有统计学差异外（P14 d使用KDZ会导致肝肾功能发生异常变化。倾向性评分方法为一种有效控制混杂偏倚的统计分析方法，但真实世界还存在诸多未知潜在混杂因素，因此有待将来前瞻性研究或更高级的混杂因素分析方法进行验证。

[关键词] 苦碟子注射液；肝功能；肾功能；倾向评分；医院信息系统

当下能最为有效快捷获得海量观察性数据的方式来自于日趋成熟的电子医疗系统的信息（hospital information system， HIS）或电子医疗病例（electronic medical record，EMR）。基于这种HIS或EMR数据分析的研究，可以是前瞻性或回顾性的，但是总体来说是属于观察性研究范围。然而观察性研究中最为核心的问题来自于对混杂偏倚的控制。随着统计学家的不断推动，一种用于控制混杂因素的统计方法于1983年诞生，即propensity score[1]，倾向性评分方法（或称为倾向性指数[2]）近年来越来越受到国内外医学研究者的青睐[3-4]。然而有关倾向性评分方法在中医药临床研究中的应用尚不多见[5]。本研究将使用改良后倾向性评分方法进行数据分析，即generalized boosted models（GBM）倾向评分加权法[6]，该方法的优势在于可以产生带有较好概率估计校准功能的模型，GBM概率评估更为符合处理措施的实际概率估计。本研究旨在运用倾向性评分方法分析真实世界中KDZ使用患者不同使用疗程对肝功能指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肾功能指标肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）变化的影响，为KDZ临床安全用药提供有用信息。

1 材料与方法

1.1 数据来源与规范化 数据来源于18家大型三甲医院HIS数据库中的全部使用KDZ的住院患者信息，共有患者24 225位，共包括5部分信息表：患者一般信息、西医诊断、中医诊断、医嘱记录、实验室理化指标检查[实验室指标信息系统（laboratory information management system， LIS）]。从中提取出具有谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酐和尿素氮4个理化指标，同时年龄在18～80岁的患者，共15 228例作为分析对象。

在提取分析数据之前，对HIS和LIS数据库进行标准化，标准化的流程主要涉及剔除患者一般信息中的重复数据、信息表不一致的数据、无用医嘱记录、医嘱名称的标准化、中西医诊断名称的标准化、用药剂量单位的标准化以及理化指标检测值的标准化等。

分析患者用药疗程时，患者用药疗程有效记录数为52 768条，其中连续医嘱（停药时间大于开始用药时间）为29 116条，临时医嘱（停药时间与开始用药时间相同）为23 652条。最初分析患者用药疗程时只考虑29 116条连续医嘱时发现如将用药疗程分为5段：1～3，4～7，8～14，15～28 d，>28 d，其中以1～14 d多见，占90.19%，≥15 d的占9.8%。

1.2 数据分析定义和提取 使用KDZ注射液前后7 d有2次ALT， AST， Cr， BUN检测者，若该时间段内有多次检测则取距开始用药前最近的1次检测与停止用药后最近的1次检测。若一个患者住院期间有多次使用KDZ注射液记录，则选择用药疗程最长的记录。根据数据库大描述分析定义：以单次用药疗程>14 d作为一组人群提取标准，≥14 d作为另一组人群提取标准。

根据上述3个条件针对4个理化指标提取分析人群数，见表1。

1.3 结局指标 以ALT与AST检测值高于该数据正常范围的20%作为判断其是否发生异常变化的依据。无论用药前ALT或AST正常与否，若用药前正常，但用药后异常，或者用药前异常，用药后更加异常，则记录该患者为“用药后异常变化”；用药后指标正常，则记录该患者为“无异常变化”；若用药前后都异常，但用药后异常程度减小，也记录该患者为“无异常变化”。

1.4 混杂因素的界定 根据提取的HIS数据的实际情况以及医学专业知识判断，考虑71个与分组变量和安全性结局（用药后4个指标是否异常变化）可能有关的混杂因素（协变量）。具体变量包括性别、年龄（分段处理）、医疗费用类别（医疗保险、公费、自费）、入院病情（危、急、一般）、住院费用、住院天数（危、急、一般）、是否超剂量、病危天数、病重天数、合并疾病（选取频率最高的前10种，以及合并其他疾病统一合并为1种，共11种）、合并用药（选取除KDZ以外的使用药频率最高的前50种，以及其他用药合并为1种，共计51种）。

1.5 统计方法 描述性分析、CMH分层卡方检验、未使用倾向性评分加权的logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权logistic回归。统计软件为SAS软件9.2版，R软件2.15版。

1.6 分析流程 本研究分析流程图，见图1。

2 结果

将≤14 d人群组定义为A组，而>14 d的人群，定义为B组，对2组人群4个肝肾功能4个指标分别运用GBM方法进行分析。以下展示ALT在2组对比分析的过程。

首先，通过对71个混杂因素的倾向评分估计筛选针对ALT异常变化协变量影响的重要程度进行排序计算K-S和P，同时将每个协变量及其亚变量进行2组间的平衡，见表2。

表2 71个混杂因素及其亚变量在GBM算法平衡前后K-S和P对比

Table 2 71 covariates and their related dummy variables were balanced by GBM with K-S test statistic and its P-value between the two groups before and after the weighted propensity score

表2可知，加权前后每个协变量均值无差异检验的具体P均有所调整，且调整后P均大于0.05，没有统计学差异。其他3个指标AST， Cr， BUN的倾向评分估计混杂因素重要性及其最后已平衡的比较，绝大部分协变量和用于分析ALT的变量一样，仅有个别变量在合并病和合并用药上有区别。4个指标2组间71个协变量进行倾向评分平衡后的分析见图2。加权前（黑色实心圈），许多协变量在2组间有显著的差异。加权后（白色空心圈），大多数协变量在2组间的差异不显著，P都沿着45度的直线即[0，1]均匀变量的累积分布分散开，这就如在1个随机试验中通过检验接受2组协变量的无差异的P服从[0，1]均匀分布一样。

本研究在倾向性评分GBM算法平衡混杂因素后，再考虑安全性结局和分组变量之间的关系。同时，本研究为了能够更好地体现GBM的优越性，另外加用2种Logistic回归分析方法，进行3种方法对比。3种分析方法为：①未加权Logistic回归，该方法不考虑协变量，其估计可能有偏倚；②GBM倾向评分加权的Logistic回归，通过倾向评分加权，可平衡大部分协变量，消除估计中的潜在偏倚，比方法一更准确；③带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归。有时，倾向评分方法并不能平衡所有的协变量，所以把这些协变量也加入到Logistic回归模型中，可获得比上述方法更准确的估计。按照这3种方法对不同疗程使用组与肝肾功能异常变化的关系进行对比分析，以便从多个角度说明2组人群之间的差异性。3种估计方法针对4个指标估计出来的平均处理效应（即回归系数）见表3。其中，方法三选用的协变量为住院天数。结果显示针对ALT，Cr，BUN指标，虽然3种方法估计的回归系数都小于0，但是P都大于0.05，统计学差异不显著，不能说明>14 d使用KDZ会导致ALT， Cr， BUN发生异常。针对AST指标，虽然3种方法估计的回归系数都小于0，但是P都小于0.05，统计学差异显著。但综合来说，不能说明>14 d使用KDZ会对肝肾功能异常变化有影响。

3 讨论

3.1 基于现有数据未发现不同疗程使用KDZ对肝肾功能异常变化有影响 为了使结果更加贴近临床真实情况，本研究通过运用GBM倾向评分加权法消除了71个已知混杂因素在组间的差异，如年龄、性别、住院病情等。而3种Logistic回归对比分析发现不同疗程使用KDZ与常用疗程使用KDZ人群2组患者人群之间肝肾功能指标除了AST显示有统计学差异外，其他结果均无统计学无差异。故不能说明不同疗程使用KDZ会导致肝肾功能异常变化。从本研究发现，对HIS数据库的大样本回顾性观察性数据的分析，倾向性评分方法为一种有效控制混杂偏倚的统计分析方法。由于真实世界还存在部分未知潜在混杂因素，因此有待后续研究进一步深化。

3.2 真实世界海量数据分析中去混杂分析方法的重要性 截至2013年5月，通过检索PubMed发现propensity score方法在医学研究领域逐年增多，特别是在2012年检索到相关信息927条。在随机化无法实现的临床研究以及观察性研究中，用倾向性评分方法平衡组间协变量的不均衡，即控制各种混杂因素，为现今生物统计学领域发展比较成熟的一种数据分析方法。倾向性评分方法的实质是将多个协变量用1个倾向评分分值来表示，根据该倾评分分值进行不同治疗组间的匹配，对非随机对照研究中的各种已知混杂因素进行类似随机化的均衡处理。基于海量数据的真实世界临床用药分析将成为中医药临床研究重要信息来源。近年来国内外医学研究者越来越重视观察性研究的开展，特别是针对上市后药物再评价研究，如时兴开展的注册登记研究（registry study）[7]，以及基于大型数据库的安全性再评价研究[8-9]。为了探索KDZ上市后有关疗程和肝肾功能安全性指标变化之间的关系，本研究选取了用药疗程>14 d的人群进行探索分析。在分析之初，笔者发现这种基于真实世界的回顾性数据分析，需要处理非常繁杂的混杂因素。对于如何遴选以及判断混杂因素，是一个漫长的过程。虽然本研究在平衡多数已知混杂因素后并未显示不同疗程使用KDZ能够致使发生肝肾功能方面的安全性变化，但是仍然不能获得确定性的结果，仍然不能排除还有其他潜在混杂因素存在于分析之中，因为倾向性评分方法只针对已知混杂因素的有效控制。介于临床用药情况的复杂性，建议临床医生在使用KDZ时，应该在临床常用用药疗程范围或符合说明书使用范围，如1～14 d内使用。

3.3 本研究的不足之处 本研究属于回顾性观察性数据分析，因此存在诸多局限性，如由于是非随机数据，不可避免地会出现各种偏倚和混杂因素，数据也存在不完整问题。虽然倾向性评分方法能够调整大量已知的混杂因素，但是却无法调整那些未知的混杂因素，因此来自于这种分析方法的分析结果及其论证强度不及前瞻性设计研究结果。此外，GBM倾向性评分方法，主要针对2个对照组的对比，对于多处理措施对比分析，需要更进一步的统计方法开发利用[10]。

[参考文献]

[1] Rosenbaum P R，Rubin D B.The central role of the propensity score in observational studies for causal effects[J]. Biometrika，1983，70（1）：41.

[2] 王永吉，蔡宏伟，夏结来，等.倾向指数的基本概念和研究步骤[J].中华流行病学杂志，2010，31（3）：99.

[3] Dahabreh I J， Sheldrick R C， Paulus J K， et al.Do observational studies using propensity score methods agree with randomized trials A systematic comparison of studies on acute coronary syndromes[J].Eur Heart J，2012， 33（15）：1893.

[4] 郑亮，夏结来，王素珍，等.非随机化临床试验中倾向指数的应用[J].现代预防医学，2009，36（15）：2805.

[5] 叶晓勤，杨伟，谢雁鸣，等.基于倾向性评分的中医复杂干预临床疗效评价[J].中国中医基础医学杂志，2012，18（2）：218.

[6] Ridgeway G. The state of boosting[J]. Comput Sci Stat，1999， 31：172.

[7] Kimball A B， Pariser D， Yamauchi P S， et al. OBSERVE-5 interim analysis： an observational postmarketing safety registry of etanercept for the treatment of psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol，2013， 68（5）：756.

[8] Curtis L H， Weiner M G， Boudreau D M， et al. Design considerations， architecture， and use of the mini-sentinel distributed data system[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2012， 21：23.

[9] 谢雁鸣，廖星，申浩.美国FDA“迷你哨点监测研究计划”的解读[J].中国中药杂志，2013， 38（5）：768.

[10] McCaffrey D F， Griffin B A， Almirall D， et al. A tutorial on propensity score estimation for multiple treatments using generalized boosted models[J]. Stat Med，2013， 32（19）：3388.

Data analysis of real world clinical changes in indexes of liver and kidney

function to use of parenterally administered Kudiezi at

different doses and time periods

LIAO Xing1， ZHANG Hui2， XIE Yan-ming1*， YANG Wei1， YANG Wei1

（ 1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China）

[Abstract] This is a retrospective study based on a 18 hospital information system data warehouse. Records of 1 982 patients who used Kudiezi intravenous infusion （KDZ） were extracted from the data warehouse. All the patients were divided into two groups， one group of 1 707 patients used KDZ，≤14 days under the instruction， the other group of 275 patients used KDZ， >14 days， off label use. Generalized boosted models （GBM） with propensity score were applied to compare the two groups on four indexes of liver and kidney functions， such as alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， creatinine （Cr） and blood urea nitrogen （BUN）. Seventy one confounders were identified and balanced by GBM. And another two logistic analysis methods were used to confirm the results from GBM. The results indicated that there were no significant difference on the four indexes except the AST（P

[Key words] parenterally administered Kudiezi； liver function； kidney function； propensity score； hospital information system

doi：10.4268/cjcmm20131830