产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的分离率与抗菌药物消耗量相关性研究

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钟 艺 冯 霞 张春梅 杨俊何 林红燕

摘要目的了解产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的分离率与抗菌药物消耗量之间的关系。方法：统计2000～2004年各类抗菌药物的年消耗量及产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌的分离率，采用多元线性回归对消耗量与分离率进行分析。结果：5年来含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的消耗量大幅上升；第2～4代头孢菌素处于上升期，以第4代升幅最大。喹诺酮类用量虽有所波动，但总体呈下降趋势。氨基糖苷类、磺胺类、酰胺醇类用量呈萎缩状态。大肠埃希菌产ESBLs阳性率逐年上升。产ESBLs大肠埃希菌的分离率与第3代头孢菌素、磺胺类、氟喹诺酮类、多肽类的消耗量有显著线性依存关系。结论：为防止产ESBLs大肠埃希菌的局部流行，提示临床使用抗菌药物应更具合理性。

关键词：大肠埃希菌 抗菌药物超广谱β-内酰胺酶 消耗量

A Study of Relationships Between Isolation of Extended-spectrum β-lactamases-producing Escherichia coli and Antimicrobial Consumption

【Abstract】 ObjectiveTo study the relationships between isolation of ESBLs-producing Escherichia coli(E.coli) and antimicrobial consumption. Methods: The consumption of diferent kinds of antimicrobial agents that administered to inpatients during 2000-2004 and isolation of ESBLs-producing E.coli were collected retrospectively. The correlation between the isolation and antimicrobial consumption were analyzed using multiple linear regression. Results: The use of compound β-lactamase inhibitors and second- to fourth -generation cephalosporins significantly increased during the study period，in contrast to a decreased consumption for fluoroquinolones, aminoglycosides, sulfonamides and amphenicols. Isolation of ESBLs-producing E.coli appeared increasing tendency. A statistically significant association existed between isolation of ESBLs-producing E.coli and consumption of third-generation cephalosporins, sulfonamides, fluoroquinolones, polypeption. Conclusion: In order to prevent the ESBLs-producing E.coli infection outbreak, it suggested that antibiotics be used rationally.

【Key words】 Escherichia coli, Antimicrobial, Extended-spectrum β-lactamases, Consumption

大肠埃希菌是引起人类感染最常见的肠杆菌科细菌。产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌在近几年明显增多，使得该菌引起的感染治疗变得日益棘手，抗生素治疗效果下降甚至无效，治疗时间延长，治疗费用增加。本调查通过对我院2000～2004年产ESBLs大肠埃希菌分离情况与各类抗菌药物消耗量之间的关系进行分析，为指导临床合理用药，控制耐药菌株的流行提供依据。

1.材料与方法

1.1菌株来源：2000年1月～2004年12月我院临床标本分离的大肠埃希菌。

1.2ESBL检测：ESBL表型检测按美国NCCLS推荐的纸片筛选及确证试验方法，ESBL全部菌株用Nitrcefin试纸（法国生物梅里埃公司）测定。

1.3药敏试验：药敏试验采用K-B纸片扩散法，抗生素纸片及试剂： 药敏用M-H培养液及抗生素纸片均为Oxoid（英国）产品。判断标准均按照美国NCCLS规定进行，以敏感（S）、中介（I）、耐药（R）报告结果。每年对数据总结和统计1次，用WHONET软件进行处理。

1.4抗菌药物的消耗量：通过医院信息管理系统汇总2000年1月～2004年12月住院病人在院期间实际使用作用于全身的各抗菌药物消耗量。消耗量以抗菌药物使用密度（antimicrobial use density 即AD）[1]表示，即平均每日每千张床位所消耗的DDD数表示，即DDDs/1000人/天。住院人数资料来源于医院统计室。

抗菌药物分类及DDD值来自WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology的 ATC分类索引和约定日剂量，2005版（www.whocc.no/atcddd/）。

1.4统计学分析：使用SPSS12.0软件进行统计运算。将酰胺类、广谱青霉素、不耐酶青霉素、耐酶青霉素、第1代头孢菌素、第2代头孢菌素、第3代头孢菌素、第4代头孢菌素、碳氢酶烯类、含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、磺胺类、大环内酯及林可霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、多肽类的消耗量设定为自变量ｘ1、ｘ2、ｘ3、...ｘ15，产ESBLs大肠埃希菌的分离率设定为因变量y，进行多元线性回归分析。

2.结果

2.1抗生素使用情况我院抗菌药物的消耗情况，见表1。5年来头孢菌素类除第1代头孢菌素外，其余处于上升期，以第4代升幅最大。耐酶青霉素和含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的消耗量大幅上升，可能与产酶菌株的增加有关。喹诺酮类用量虽有所波动，但总体呈下降趋势。氨基糖苷类、磺胺类、酰胺醇类用量呈萎缩状态。大环内酯类、林可霉素类、多肽类等主要作用于G+菌的药物使用逐年增加，这与我院细菌谱的变迁有关。

2.2大肠埃希菌产ESBLs的分离情况分析见图1。结果显示，大肠埃希菌产ESBLs阳性的分离率，2000年为34.95%，2001年为38.85%，2002年为49.66%，2003年为56.29%，2004年为64.76%；大肠埃希菌产ESBLs阳性的分离率，呈逐年上升趋势。

2.3抗菌药物的使用与产ESBLs大肠埃希菌分离率变化的关系采用逐步选择法（Stepwise selection）筛选自变量。计算回归方程和相应的回归系数b，回归系数的大小反映ｘ对y影响的强弱及影响的方向。经过运算，最后进入回归方程的自变量有ｘ7, ｘ11, ｘ14, ｘ15，是有显著性意义的项目。结果见表2。回归方程为：y＝-0.65+0.21ｘ7-0.75ｘ11+0.024ｘ14+0.63ｘ15，多重相关系数R＝1。回归方程的方差分析F=∞，P趋于0，回归方程有意义。产ESBLs大肠埃希菌的分离率与第3代头孢菌素、磺胺类、氟喹诺酮类、多肽类的消耗量有显著线性依存关系，除磺胺类用量为反方向影响，其余为正方向影响；多重判定系数R2＝1，表明回归直线的拟合完全，方程的代表性强。

3.讨论

3.1近年来大肠埃希菌所产ESBLs检出率不断增加，产ESBLs菌株对多数抗生素交叉耐药，我院的调查结果也符合这一趋势。本组资料显示，产ESBLs大肠埃希菌的总阳性率为49.0%，明显高于文献报道[2,3]。原因可能是在长期住院患者中存在产ESBLs菌的贮存库，也存在无症状的产ESBLs菌的携带者，也可能与医院内感染有关；同时产ESBLs菌耐药基因由质粒介导也是一重要原因，这些产酶的菌株可在同种或异种细菌间通过接合、转化和转导而转移使敏感菌变成耐药菌，很容易引起医院交叉感染和院外耐药菌的扩散。

3.2本调查以抗菌药物使用密度，即一定数量患者在单位时间使用抗生素DDD的数量作为研究指标，消除因病人人数变化而产生的影响，可以更精确地反映药物的使用情况。

本研究采用多元线性回归分析方法，侧重于考察变量之间的数量变化规律，并通过一定的数学表达式来描述变量之间的关系，进而确定一个或几个变量对另一个特定变量的影响程度。

3.3随着对病原菌耐药现象认识的深入，通过对大到一个国家，小到一间医院，甚至一个病区的研究，发现抗生素的使用与病原菌耐药水平及耐药菌株分离率之间存在密切关系[4-5]。本调查显示：第3代头孢菌素、氟喹诺酮类、多肽类药物的消耗量影响产ESBLs大肠埃希菌的分离率。第3代头孢菌素是ESBLs产生的诱导剂，大量使用，敏感菌因抗生素的选择性压力而被杀灭后，耐药菌得以大量繁殖而成为优势菌，从而筛选出产ESBLs菌。氟喹诺酮类药物的应用促进了由质粒介导的产ESBLs菌的扩散。多肽类药物可能通过破坏竞争大肠和支气管内正常存在的G+细菌而选择出不同类型的大肠埃希菌。

临床中产ESBLs细菌分离率的增加与很多因素有关，但抗菌药物的使用，特别是不规范的使用是其中的一个主要因素。定期分析本地区产ESBLs菌的分离率及合理使用抗菌药物有利于对产ESBLs菌的控制。

参考文献

1.Elisabeth Meyer, Frank Schwab, Daniel Jonas, et al. Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial resistance in intensive care units (SARI): 1. Antimicrobial use in German intensive care units[J].Intensive Care Medicine,2004,30(6):1089-96.

2.李耘,李家泰.ESBLs在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌中的检出率及耐药情况比较 [J].中国抗生素杂志, 2005, 30(3): 151-8.

3.高昆.产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检测和耐药性分析[J].检验医学, 2005,20(4):376-7.

4.Monnet DL, MacKenzie FM, Lopez- Lozano JM, et al. Antimicrobial drug use and methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Aberdeen, 1996-2000[J].Emerg Infect Dis,2004, 10(8): 1432-41.

5.Westh H, Zinn CS, Rosdahl VT. An international multicenter study of antimicrobial consumption and resistance in Staphylococcus aureus isolates from 15 hospitals in 14 countries[J].Microb Drug Resist, 2004, 10(2): 169-76.