调整肠道微生态平衡―脂肪性肝炎防治的新靶点
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文章编号：1009-5519（2007）03-0317-02
中图分类号：R5
文献标识码：A
脂肪性肝病（FLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类。当前ALD的患病率居高不下，而NAFLD的发病率不断攀高且起病渐趋低龄化，并已成为发达国家和富裕地区第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因；并且，酒精性和非酒精性FLD可以与病毒性肝炎合并存在。更为严峻的是，NAFLD除了与ALD一样可导致肝病残疾和死亡外，还与2型糖尿病和动脉硬化性心脑血管病变密切相关。为此，FLD已成为当代肝病领域的新挑战，其对人类健康和社会发展构成严重威胁，而FLD的有效防治可望改善广大患者的预后。最新研究发现，肠道菌群紊乱及其相关肠源性内毒素血症在FLD发病中起重要作用，而重建和调整肠道微生态平衡则有助于延缓和阻止FLD的进展，减少肝硬化及其相关并发症的发生。
1 肝病与肠道微生态相互影响
胃肠道生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池，而肝脏与胃肠道的解剖和功能关系密切，共同组成消化系统整体。大量临床研究显示许多肝病的发生和发展与人体微生态的变化密切相关，其中肠道微生态与肝脏不但在解剖结构上，而且在功能上都有着密切的联系。肠道是肝脏这个生化加工厂的初级原料库，肝脏则通过精细的生化反应，加工着来自肠道的包括肠道菌群产生的有益的及有毒的全部物质，并使之向有利人体健康的方向转化。在病理状态下，肝脏和肠道微生态之间常相互影响，或互为因果。
肝病状态下，尤其在肝硬化及重型肝炎时，患者消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳明显下降，导致肠道菌群营养底物相对不足；胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏；肝脏结构和功能改变，通过肝脏血液回流受阻导致胃肠道淤血、缺氧等，这些因素的存在均可引起肠道微生态失调。此外，在慢性肝病的漫长过程中，抗生素和制酸剂的应用、肠道缺血再灌注损伤、外科手术（特别是空回肠旁路手术、盲瓣综合征）等亦可对肠道微生态产生严重影响。而肠道微生态失衡可损伤肠道屏障功能，引起肠道细菌及其各种代谢产物大量移位进入肠外器官，除易引起感染及其相关并发症外，还可过度激活免疫系统特别是肝脏的库普弗细胞，通过异常免疫反应导致肝细胞炎症坏死加剧，从而形成恶性循环。临床上，肠道菌群的失调程度随肝功能的损害加重而加重，并随肝功能好转而出现一定程度的恢复。
2 肠道菌群紊乱参与FLD的发病
无论是肥胖、2型糖尿病还是酒精中毒所致肝病，均包括3个逐渐发展的病理阶段：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化。通常没有脂肪性肝炎就没有肝硬化，而没有肝硬化也就不易发生肝病残疾和死亡，尽管10年内至少有15%～25%的脂肪性肝炎患者并发肝硬化，其中30%～40%最终死于肝病，然而单纯性脂肪肝发生脂肪性肝炎的概率可能低至10%～20%。可见，脂肪性肝炎是单纯性脂肪肝发生肝硬化的重要中间环节。
与单纯性脂肪肝患者相比，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎患者肠黏膜屏幕功能下降，伴肠道菌群紊乱（肠道双歧杆菌、类杆菌等专性厌氧菌显著减少，而肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等兼性厌氧菌显著增加）、小肠细菌过度生长及其相关肠源性内毒素血症的检出率显著增高，且小肠细菌过度生长与脂肪性肝炎的严重程度密切相关。FLD时肠道微生态失调、肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖、肠道定植抗力下降及肠道屏障功能受损是其肠道内毒素移位、血内毒素升高、内毒素血症形成的原因之一。而肠源性内毒素及由内毒素启动剌激肝脏库普弗细胞所产生的大量炎性细胞因子可引起肝细胞凋亡、坏死，加重肝脏原有的损伤，导致单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎。
肝脏的库普弗细胞在清除包括来自肠道微生态的内毒素、细菌、真菌方面具有极其重要的作用。库普弗细胞功能发挥正常与否与肠道微生态有密切的关系。在脂肪肝时肝脏库普弗细胞激活，对内毒素的敏感性显著增强，微量内毒素血症对于脂肪堆积的肝脏可能就会构成致命性的打击。我们通过高脂饮食动物造模发现，小剂量的内毒素注射就可导致脂肪性肝炎大鼠发生急性肝功能衰竭。此外，肥胖症患者肠道细菌过度生长，可发酵肠道内未消化的食物产生酒精，这些内源性酒精亦可通过氧化应激导致脂肪沉积的肝细胞变性坏死。因此在治疗FLD时，为避免“二次打击”，需从肠道微生态的角度预防和治疗肠道毒性物质对肝脏的继发性损伤。
3 FLD的微生态防治
基于FLD患者常有不同程度的肠道微生态失调，后者又可通过多种方式加重肝脏原有损伤，两者之间互为因果可形成恶性循环，若不有效预防和治疗肝病及微生态失调，可导致严重的临床后果。肠道微生态改变既可以是急剧的变化（大量广谱抗生素和强烈制酸剂的应用、重型肝炎、肠道缺血再灌注、外科手术等），也可以是缓慢的变化。若不加以有效保护肠道微生态，及时去除诱因，则最终会引起严重的生态灾难，如同客观生态失调所导致的洪水泛滥、沙尘暴等。因此推荐肠道微生态调节治疗作为FLD综合防治的一个不可缺少的方面，强调预防为主，兼顾治疗。
3．1选择性肠道脱污染：口服肠道不吸收的窄谱抗生素去除肠道革兰阴性杆菌及真菌，尽可能保护肠道专性厌氧菌，减少肠道革兰阴性杆菌过度繁殖，缩小肠道内毒素池水平，从而减少细菌移位，降低感染及内毒素血症的发生率。临床研究发现，对于重度肥胖症患者空回肠旁路手术所致脂肪性肝炎，应用灭滴灵可阻止肝病进展，减少肝硬化及其相关并发症的发生。在全胃肠外营养情况下，由于缺乏经口饮食，肠道处于淤滞状态，正常的肠功能出现障碍，脂肪性肝炎的发生率很高，而口服抗生素净化肠道亦可起到改善肝脏病变的作用。目前认为短期应用肠道去污剂治疗某些类型的肝病是相对安全的，长期使用则有待商榷。
3．2微生态调节剂的应用：微生态调节剂包括医学益生菌、益生元及合生元。医学益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌两大类，补充之目的在于恢复肠道微生态平衡，修复肠道菌膜屏障，提高肠道定植抗力，以及抑制潜在致病菌过度生长，故具有一定的抗炎作用。国际上有200多种益生菌制剂，临床研究表明双歧杆菌、乳酸杆菌联用的效果优于单一使用，其中培菲康等药物疗效比较确切。
益生元是指一类能够选择性的促进一种或多种有益菌生长，从而促进宿主健康的非消化性低聚糖，包括乳果糖（杜秘克）、乳梨醇（拉克替醇）、果聚糖、菊糖等制剂。益肝元能通过选择性地促进肠道有益菌的生长以提高其定植抗力，并籍以抑制潜在致病菌生长及其有害代谢物的产生，从而避免肠源性内毒素的产生。此外，乳果糖还可直接灭活内毒素，并通过其酸性代谢产物促进肠蠕动，加快肠道细菌及毒素的排出。我们通过动物实验研究发现，乳果糖可显著减轻高脂饮食大鼠脂肪性肝炎的肝组织学炎症坏死程度。
合生元是有选择性地将益生菌和益生元组合使用，旨在起到协同作用。国际上多采用双歧杆菌、乳酸杆菌和发酵型纤维联用。考虑到肠道内细菌的多样性和复杂性，采用单一的菌群疗法似乎力不从心，为此合生元将是今后重点研究的方向。
3．3其他调节肠道微生态的药物：包括熊去氧胆酸（优思弗）、胆宁片等利胆剂（胆汁可抑制肠道内许多细菌的生长）和全胃肠道促动力药物西利、莫利，因肝病常有胃肠动力障碍，而肠动力异常易导致小肠细菌过度生长。
总之，肠道微生态无论与酒精性肝炎抑或非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展都有着密切的联系，FLD患者出现便秘、腹胀、腹泻、肠道产气过多时应警惕存在肠道微生态失衡，而恢复和调整肠道微生态平衡可被推荐用于脂肪性肝炎的临床防治。对于便秘患者，乳果糖、胆宁片是一个不错的选择，对腹胀明显的患者可选用肠道动力药物促进肠道蠕动，合并胆汁淤积、胆囊胆固醇结晶者可应用利胆剂，如果患者大便溏薄，则主张使用培菲康等益生菌，但腹泻明显者宜短期应用抗生素，或抗生素与益生菌联合或交替使用。事实上，益生菌具有双向调节功能，不仅可以治疗腹泻，对于腹胀、肠道产气过多、便秘等也有一定疗效。我们多年的临床观察发现，调整肠道微生态平衡，不仅可以缓解FLD患者的胃肠道症状，而且还有助于改善患者的肝脏生化指标。为此，防治脂肪性肝炎可以从调整肠道微生态平衡入手。。