多肽药物在临床上的应用

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【中国分类号】 TQ464【文献标识码】 A【文章编号】 1044-5511（2012）02-0105-02

多肽是指由氨基酸组成，氨基酸用肽键连接而成的一类化合物，比蛋白质小，结构简单，生理活性强的物质，它们与蛋白质没有本质的区别，但又不同于蛋白质。于是把这类物质称作"肽"或"多肽"，在其后的研究中，把其后的一部分功能明确，将调节生物生理功能的多肽称作：生物活性肽或功能肽。多肽类药物是一种肽含有的氨基酸少于10个称为寡肽，超过就称为多肽。所以多肽药物可以这样说，它从生物化学本质上说是一种肽，具有10个氨基酸以上，从功能上讲具有药物的功能，能用于疾病的预防、治疗与诊断。它广泛作用于内分泌系统，免疫系统，心血管系统等。目前对多肽类药物的开发和研究具有很大的潜力。本文针对多肽类药物在临床上应用作出综述，旨在及时掌握肽类药物作用及研究进展。

多肽类药物由于其分子不大，其吸收的优点十分显著，主要为：

（1） 不需要消化，直接吸收；

（2） 吸收快；

（3） 吸收完全，几乎100%；

（4） 吸收不耗能，可以减轻胃肠功能负担。

1 多肽类药物的作用

多肽类药物习惯上常指多肽类激素。多肽类激素是细胞自制的，含有调节生理和代谢效能的微量有机物质。多肽类激素的分子较大，不直接进入靶细胞里，而是首先与分布在细胞表面的特异性受体结合，这样，激活了与受体相连接的效应器。受体和效应器都在细胞表面的质膜上，通过某种方式相连接。活化的效应器起作用后产生"第二信使"而传递激素的信息，在细胞内激活一些酶系，从而促进中间代谢或膜的通透性，或通过控制DNA转录或者翻译而影响特异的蛋白质合成，最终导致特定的生理效应或发挥其药理作用。

2 多肽药物的应用

2.1抗肿瘤多肽: 肿瘤的发生是多种因素作用的结果，但最终都要涉及癌基因的表达调控。现在已发现很多与肿瘤相关的基因以及对肿瘤产生作用的调控因子，筛选与这些基因及调控因子特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。如生长抑素已应用于临床治疗消化系统内分泌肿瘤；美国学者发现一个能在体内抑制腺癌的六肽；瑞士一科学家发现一个能诱导肿瘤凋亡的八肽。肽类药物的抗肿瘤作用机制主要有以下几点：①细胞毒作用，使肿瘤细胞的细胞膜双分子层发生溶解，破坏微管的正常功能，影响细胞骨架的完整性，阻止纺锤丝形成，阻断有丝分裂，破坏细胞器，从而杀伤肿瘤细胞②对肿瘤细胞的染色体DI、IA产生断裂作用而杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的凋亡。③提高细胞免疫功能，改变机体免疫状态，发挥抗肿瘤作用。相比于普通抗肿瘤药物，肽类药物不良反应少，它可识别突变细胞，对异常细胞有杀伤作用，而对正常细胞无识别作用［1］。

但有一点可以肯定，不同的肿瘤所产生的酶的调控因子各不相同。实验室研究证实，选择一种名为"特异性寡肽"（分子量小于10个氨基酸的肽类）可以有效控制肿瘤生长或预防肿瘤的发生。沿着这一思路，西方研究人员已筛选出数十种抗肿瘤寡肽类物质，其中有几只业已上市，如抗乳腺癌的新药和抗晚期肺癌的新药等。

2.2抗病毒多肽:病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可以从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽，或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。目前，加拿大、意大利等国家已从肽库筛选到很多具有抗病毒性的小肽，有些小肽已进入临床试验阶段。2004年6月中国科学院微生物研究所传出消息，该所承担的中科院知识创新工程重要项目"SARS冠状病毒细胞融合机制和融合抑制物研究方向"，由中科院微生物研究所和武汉大学生命科学院现代病毒学研究中心合作取得重大进展。实验证明，所设计的HR2多肽能高效抑制SARS病毒对培养细胞的感染，有效抑制浓度在几个纳摩尔（nmol）浓度水平，合成和表达的HR1多肽的病毒感染抑制试验以及HR1与HR2的体外结合试验也取得了重要进展，所研制的阻止SARS病毒融合的多肽药物可以预防病毒的感染，对于已感染的患者，则可以阻止病毒在体内进一步扩展。该多肽药物可以预防和治疗双重功能。第四军医大学细胞工程研究中心的科研人员已合成出能有效阻止和抑制SARS病毒侵入细胞的9个多肽。

2.3 细胞因子模拟肽:利用抑制细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年来成为国内外研究的重点。国外已筛选到 人促红细胞生成素、人促血小板生成素、人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素-1等多种因子的模拟肽，这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有相对应分子质量小等优点。目前这些细胞因子模拟肽临床前或者临床研究阶段。

2.4 多肽疫苗:多肽疫苗与核酸疫苗是现在疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一，现在世界上对病毒多肽疫苗进行了大量的研究和开发。如1999年美国NIH公布了两种HIV-1病毒多肽疫苗对人体进行临床实验结果；国外学者从丙肝病毒（HCV）外膜蛋白E2内筛选出一种多肽，它可刺激机体产生保护性抗体；美国正在开发疟疾多价抗原多肽疫苗；宫颈癌人瘤病毒多肽疫苗已进入Ⅱ期临床试验。中国在多种多肽疫苗研究方面也已做出了大量的工作。

2.5 诊断用多肽:多肽在诊断试剂中最主要的用途是用做抗原，检测相应病原生物的抗体。多肽抗原的特点是比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备，现在用多肽抗原装备的抗体检测试剂包括：甲、乙、丙、庚型肝病病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及风湿等检测试剂。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白质内分析筛选获得，有些是从肽库内筛选获得的全新肽。

2.6 抗菌活性多肽:科学家早就发现，［2］苍蝇之类的昆虫虽然生活在及其肮脏的环境里却不生病,其原因在于它们能分泌一种名为"抑菌肽"的强力抗菌物质。在过去几十年里，西方学者从包括苍蝇、蚕和一些两栖生物体内分离出上百种不同的抑菌肽类物质，结合成熟的生物工程技术，今后将有很多只具有高效抑菌作用的新颖抗菌素问世，从而将彻底解决目前令人头疼的细菌耐药问题。根据多肽类抗生素肽链所连基团的不同，并结合目前临床应用的情况将肽链抗生素主要分为：（1）糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、莫提拉宁等；（2）环（脂）

肽类抗生素：多粘霉素、杆菌肽、托达霉素等，细胞膜被普遍认为是抗菌肽的主要作用靶点，阳离子多肽借助其多价阳离子的多肽残基通过某种方式与阴离子的细菌胞质膜作用，并在细胞膜上形成孔道，使细胞膜结构破坏，细胞内外电压失衡，内容物泄露而导致细菌死亡。

2.7 性激素调节多肽:瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素（Gn-RH）机构为基础的一大类人工合成的多肽类药物，又被称为黄体生成激素释放激素（LHRH）,是下丘脑分泌的多肽类激素，既有LH-RH作用，又有FSH-RH作用；呈脉冲式分泌,每隔90-120min释放一次，促进垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，其具体作用机制为：前下丘脑分泌后，GnRH迅速由垂体门脉转运至腺体，调节促性腺激素（GTH），调节性激素的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育［3］。

2.8 镇痛作用的多肽：有报道在小肠上成功地提取到一种含29个氨基酸的生物活性肽，它能加强吗啡非脊髓镇痛和参与记忆过程，具有临床镇痛及治疗早老年痴呆的应用前景，从东亚钳蝎粗毒中分离纯化得到的一种具有中枢镇痛作用的多肽组分，有很强的镇痛作用。来自毒蜘蛛的33肽，其镇痛作用比吗啡强100倍，且无成瘾性；从眼镜蛇毒中分离出纯化的小分子多肽具有箭毒样神经-肌肉阻断作用，为非麻醉镇痛药，镇痛作用比吗啡强，无成瘾性，无耐受性［4］。

2.9 诊断用多肽：多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细菌、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等宿生虫的抗体，多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备，因此装备的检测试剂，其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低，易于临床应用。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括：甲、乙、丙、庚或肝病毒艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及风湿等检测试剂。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白质内分析筛选获得，有些是从肽库内筛选获得的全新肽。

2.10用于心血管疾病的多肽：这类产品开发上市历史最悠久。其中中最为著名的多肽类抗血管病药物为"水蛭素"（抗血栓药）和蛇毒抗血栓酶等等。无论是蛇毒、蝎毒或僵蚕素等，均为天然多肽类药物原料。事实上，我国中医早已将这些动物药材入药。今后将会有更多的治疗心血管病多肽药物问世。目前正在研究开发中的动物多肽类药物包括有胎盘提取物多肽、金钱白花蛇多肽、地龙（蚯蚓）多肽，蛤蚧多肽、海马多肽、林硅油提取物等。研究表明，这些动物多肽有望被开发成为新颖的心血管病治疗药物。

同时很多植物中药有降血压、降血脂、溶血栓等作用，不仅用作药物，亦可用作保健食品。但由于其作用成分不能确定。其应用受到很大限制。现已发现很多有效成分是小分子多肽，比如我国科学家从大豆内加工分离出的活性多肽，可通过小肠直接吸收，能防治血栓，高血压和高血脂还能延缓变老，提高机体肿瘤力。从人参、茶叶、银杏叶等植物内也分离出很多用于心血管疾病的小肽。

随着分子生物学，生物化学合成技术的突飞猛进，多肽类药物研发和生产讲迈上一个新台阶。多肽类产品将涉及到激素、神经细胞生长和生殖等各生命领域，以及细胞分化、神经质传递、肿瘤病变、免疫调节等多种重要功能。总而言之，在不久的将来，肽类产品将成为国际医药市场上一大类产品，在临床用途及治疗上有不可估量的前景。

参考文献

［1］ 朱延焱，黄绳武。肽类药物国内外研究进展［J］.中国药师,2008,11(7),796-798.

［2］ 李艳萍，李卓荣。多肽类抗菌剂研究进展［J］。国外医药抗生素分册。2009,30（4）：148-153.

［3］ 田玲，路学智，瑞林类人工合成肽类药物的研究进展 ［J］.中国新药杂志.2006；15（20）.

［4］ 张红梅，田垒，姜璐璐，孔毅，天然活性多肽类药物研究进展 ［J］.

［5］ 陈康庆，梅丽琴，林塘焕，刘晓宇，余聂芳。多肽药物研究进展 ［J］.