口服降糖药二甲双胍临床应用研究进展

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摘要：二甲双胍通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖输出，增加周围组织的胰岛素敏感性，降低血脂，恢复胰岛素分泌，抑制肠道摄取葡萄糖，降低餐后血糖。它能改善糖脂代谢，改善胰岛素抵抗，减轻体质量，对心血管有良好的保护作用，是众多口服降糖药物中的一线用药。二甲双胍降糖作用以外的临床应用研究不断深入，已被应用于多种疾病的治疗。本文将二甲双胍的临床应用及研究进展进行综述如下。

关键词：二甲双胍；口服降糖药；II型糖尿病；临床应用

【中图分类号】R997.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)08-0269-01

双胍类药物起源于中世纪欧洲，当时人们发现山羊豆植物可用来治疗糖尿病。20世纪20年代，山羊豆中的活性成分胍被分离纯化出来，此后合成出一系列双胍化合物。二甲双胍被认为是胰岛素增敏剂之一，可有效降低血糖。盐酸二甲双胍可作为治疗2型糖尿病的一线用药，单药治疗可使90%的2型糖尿病患者血糖降低25%，联合治疗疗效更好。在UKPDS34研究中，二甲双胍治疗可减少糖尿病相关临床终点事件、所有原因死亡及脑卒中的发生。

1 胰岛素抵抗与糖尿病的发病机制

2型糖尿病的主要特征是由于卩细胞代偿不足导致慢性胰岛素抵抗。早期病理生理通常表现为胰岛素抵抗，与肥胖和体力活动减少等因素密切相关。随着胰岛素抵抗的发展，代偿性胰岛素分泌不足加剧，引起葡萄糖耐受性受损，最终形成2型糖尿病。将肥胖与胰岛素抵抗联系起来的推论归因于四个主要方面：炎症、脂毒性、氧化应激和内质网应激。

2 二甲双胍及降糖作用

盐酸二甲双胍是一种用于治疗2型糖尿病的传统口服降糖药，是含两个胍基及一个含2个甲基的侧链，为碱性药物。其理化性质在很大程度上决定了其体内过程。口服吸收不完全，空腹给药后，仅有50%～60%的药物被吸收利用，且随剂量的增加而减少，食物会显著降低其吸收；二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，不被肝脏代谢，其半衰期约为4 h， 药物主要以原型从肾脏排泄。

2.1 降糖效果:本药降糖作用强而有效，能有效降低糖化血红蛋白(标准均数差SMD-0.86, 95% CI:-1.05～-0.66)、空腹血糖FPG(SMD -1.01, 95% CI:-1.28～-0.75).IDF2005全球2型糖尿病诊治指南指出二甲双胍类是2型糖尿病一线治疗的最佳选择，这一建议是基于其临床应用几十年的循证医学提出的。

2.2 降糖机制

2.2.1 二甲双胍主要的降糖机制是通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖输出:核磁光谱学显示，糖尿病血糖升高的关键是糖异生水平增加3倍，肝糖产生至少增加2倍，可抑制糖异生减少肝糖输出， 降低FPG25%～30%。能降低三磷酸腺苷浓度，后者是丙酮酸激酶的变构抑制剂。二甲双胍抑制糖异生的主要机制是抑制肝脏对乳酸的摄取。

2.2.2 降低血脂水平，恢复胰岛素分泌:二甲双胍减少10%～30%。游离脂肪酸(FFA)氧化，降低10%～15%。血TG和LDL水平。糖尿病和肥胖者FFA增高，促进肝糖产生，导致胰岛素抵抗；脂肪酸氧化增加，氧化产物乙酰辅酶人和柠檬酸能抑制糖酵解途径的关键酶。通过降低八，二甲双胍改善胰岛素敏感性，恢复β细胞胰岛素分泌。

2.2.3 抑制肠道细胞摄取葡萄糖，降低餐后血糖:二甲双胍减少小肠对葡萄糖的吸收，降低血糖特别是餐后血糖，小肠葡萄糖消耗增加，运输到肝脏的糖减少。

2.3 二甲双胍的降糖外作用

2.3.1 改善胰岛素抵抗:二甲双胍能明显改善胰岛素的敏感性，对于骨骼肌胰岛素的敏感性可提高25%～30%。糖尿病患者胰岛素从毛细血管转运到组织中减少，有效改善了胰岛素抵抗。二甲双胍可激活骨骼肌中5-AMP活化的蛋白激酶， 增强了葡萄糖的摄取和糖酵解，减少了酯类合成。

2.3.2 改善血管反应性、降低血压:许多研究证明，在高血压前期即存在胰岛素敏感性减弱现象，认为胰岛素抵抗在高血压的发生和发展过程中起着重要作用。其机制可能有：降低平滑肌收缩后细胞内钙离子的水平， 降低细胞内Ca2+水平，促进血管舒张，改善血管反应性。

2.3.3 对血管的保护作用:二甲双胍能够增加小动脉的血管收缩性、灌注性以及血管扩张性。动物试验结果表明，二甲双胍对大鼠心肌有直接改善缺血后心动能恢复作用，还可改善糖尿病患者的血流动力学，减轻心血管系统负荷，减少血小板黏附与聚集，在微血管方面还有抗血栓与抗糖化作用。

2.3.4 适度降低体重:二甲双胍单药或联合治疗可适度减轻体重，用药初6个月约降低2 kg～3kg。在对高胰岛素血症的肥胖青少年研究中，29例年龄12岁～19岁患者， BMI>30kg/m2,，空腹胰岛素≥15mU/L, FPG

2.3.5 对2型糖尿病患者心脏的直接作用:糖尿病心肌症是以心肌结构改变、心脏舒张功能和心室顺应性改变为特征，其心脏舒张延迟与心脏收缩后心肌细胞内Ca2+的移除减少有关，这种改变与高血糖和胰岛素抵抗有关。对糖尿病大鼠研究显示二甲双胍可改善这种功能异常，机制可能是通过酪氨酸激酶增加收缩后细胞内的Ca2+移除，这种心脏保护作用是不依赖胰岛素的；另有研究显示与安慰剂相比，二甲双胍能有效降低高血压老鼠的心率。

3 二甲双胍的应用前景

二甲双胍除强而有效的降糖作用外，还可改善胰岛素抵抗，控制体重、血脂、压，减轻高凝状态，降低心血管疾病的发病率和死亡率，可改善代谢综合征，是超重或肥胖2型糖尿病患者主要的治疗选择之一。其有效降糖外的作用和机制仍有待于进一步研究。随着研究的深入和科学技术的发展，相信对二甲双胍的认识和利用将会取得更多、更新的进展。

参考文献

[1] 张桂春，孙丽娟，张凌红，等.二甲双胍在大鼠体内的药动学和组织分布[J].中国新药与临床杂志.

[2] 王文.代谢综合征的流行趋势与心血管发生危险[J].中华高血压杂志.

[3] 李忠，杨务.心血管疾病的防治与发展[J].长江医药杂志.